Radyonüklid Tedavi
Rapor şablonu: PSMA PET/BT (prostat kanseri) · SSTR PET/BT (Ga-68 DOTA-peptitleri)
Soruları çöz (31) →İçindekiler
- 26.1 I-131 Hipertiroidizm Tedavisi
- 26.2 I-131 Tiroid Kanseri Tedavisi (Ablasyon, Metastaz)
- 26.3 I-131 MIBG Tedavisi (Nöroblastom, Feokromositoma)
- 26.4 Lu-177 DOTATATE (PRRT – Nöroendokrin Tümörler)
- 26.5 Lu-177 PSMA (Metastatik Prostat Kanseri)
- 26.6 Ra-223 Diklorür (Kemik Metastazları)
- 26.7 Y-90 Mikrosfer (Radyoembolizasyon – Karaciğer)
- 26.8 Sr-89 ve Sm-153 (Palyatif Kemik Ağrısı)
- 26.9 Ho-166 Mikrosfer (Karaciğer)
- 26.10 Y-90 Ibritumomab (Radyoimmünoterapi)
- 26.11 Radyosinovektomi (Er-169, Y-90, Re-186)
- 26.12 Tedavi Dozimetrisi ve Hasta Yönetimi
- Board İçin Kritik Noktalar
- Bu bölümün konusundaki güncel kılavuzlar
Öğrenme hedefleri ve modüller6 modül · tahmini 4 sa 40 dk
Öğrenme hedefleri
Bu bölümü tamamlayan hekim:
- Hipertiroidide ve diferansiye tiroid kanserinde I-131 tedavisinin endikasyonlarını, hasta hazırlığını, aktivite seçimini ve yan etkilerini açıklar.
- I-131 MIBG tedavisinin endikasyonlarını ve hazırlığını açıklar.
- Lu-177 DOTATATE ve Lu-177 PSMA tedavilerinde hasta seçimini, protokolü, böbrek korumasını ve toksisiteyi açıklar.
- Ra-223'ü ve kemik ağrısı palyasyonunda kullanılan radyonüklidleri ışıma türü, endikasyon ve toksisite açısından karşılaştırır.
- Karaciğer radyoembolizasyonunda hasta seçimini, akciğer şant fraksiyonunu ve aktivite hesabı yöntemlerini açıklar.
- Radyoimmünoterapi ve radyosinovektominin ilkesini; tedavi dozimetrisinin ve hasta yönetiminin temel öğelerini açıklar.
Modüller
Bölüm, metnin sırası değişmeden çalışma modüllerine ayrıldı: oku, animasyonları izle, o başlıkların sorularını çöz.
- Modül 126.1 I-131 Hipertiroidizm Tedavisi30 dk · 11 soruSoruları çöz →
- Modül 226.2–26.3 I-131 Tiroid Kanseri Tedavisi (Ablasyon, Metastaz) · I-131 MIBG Tedavisi (Nöroblastom, Feokromositoma)50 dk · 22 soruSoruları çöz →
- Modül 326.4 Lu-177 DOTATATE (PRRT – Nöroendokrin Tümörler)35 dk · 1 animasyon · 14 soruSoruları çöz →
- Modül 426.5–26.6 Lu-177 PSMA (Metastatik Prostat Kanseri) · Ra-223 Diklorür (Kemik Metastazları)50 dk · 21 soruSoruları çöz →
- Modül 526.7–26.9 Y-90 Mikrosfer (Radyoembolizasyon – Karaciğer) · Sr-89 ve Sm-153 (Palyatif Kemik Ağrısı) · Ho-166 Mikrosfer (Karaciğer)55 dk · 2 animasyon · 20 soruSoruları çöz →
- Modül 626.10–26.12 Y-90 Ibritumomab (Radyoimmünoterapi) · Radyosinovektomi (Er-169, Y-90, Re-186) · Tedavi Dozimetrisi ve Hasta Yönetimi · Board İçin Kritik Noktalar1 sa · 18 soruSoruları çöz →
Süreler tahmindir: dakikada 130 sözcük, animasyon başına 3 dk, soru başına 1.5 dk.
BU BÖLÜMDE EN ÇOK SORULANLAR
✓
Graves'te sabit doz: 10-15 mCi, TMNG'de: 15-30 mCi
✓
Hesaplanmış doz formülü: 3 parametre → hedef doz (µCi/g), bez ağırlığı (g), 24 saat RAIU (%)
✓
Antitiroid ilaçlar: Metimazol 2-5 gün, PTU sabit aktivitede 2-8 hafta (dozimetrik yaklaşımda 4-7 gün) önce kesilir (radyoprotektif etki)
✓
Graves oftalmopatisi: Hafif aktif → steroid profilaksisi ile I-131 verilebilir; orta-şiddetli aktif → I- 131'den kaçınılmalı
✓
En önemli risk faktörü (oftalmopatiyi kötüleştiren): Sigara
✓
En sık sonuç: Hipotiroidizm (%50-80)
✓
Toksik adenomda çevre doku korunur → süprese doku iyot tutmaz
26.1 I-131 Hipertiroidizm Tedavisi11 soru
Genel İlkeler
•
I-131 → beta parçacıkları ile terapötik etki (ortalama beta enerjisi: 0.192 MeV, maksimum: 0.606 MeV)
•
Beta menzili dokuda: ortalama 0.4 mm, maksimum 2.4 mm → lokalize doku hasarı
•
Gama emisyonu (364 keV) → görüntüleme ve dozimetri için kullanılır
•
Fiziksel yarı ömür: 8.02 gün
•
Tiroid bezinde NIS (sodyum-iyodür simporter) aracılı aktif tutulum
•
Efektif yarı ömür: Tiroid bezinde ~5-6 gün (fiziksel + biyolojik yarı ömür kombinasyonu)
Endikasyonlar
Graves Hastalığı:
•
En sık hipertiroidizm nedeni
•
Diffüz artmış tutulum (RAIU genellikle %40-80)
•
I-131 tedavisi → birinci basamak tedavi seçeneği (özellikle ABD'de)
•
Amaç: Hipotiroidizm oluşturmak (ablasyon) veya ötiroidizm sağlamak
•
Çocuk Graves hastalığında RAI: 5 yaşından küçüklerde kaçınılır; 5-10 yaş arasında aktivite <10 mCi (370 MBq) ise kabul edilebilir; 10 yaşından büyüklerde uygun bir seçenektir. Hedef ablasyondur (ATA 2016)
Toksik Multinodüler Guatr (TMNG):
•
Multipl otonom nodüller
•
RAIU değişken (%15-50)
•
Daha yüksek dozlar gerekebilir (Graves'e göre)
Toksik Adenom (Plummer Hastalığı):
•
Tek otonom fonksiyonel nodül
•
Sintigrafide: "Sıcak" nodül + süprese çevre doku
•
I-131 → nodüle selektif hasar, çevre doku korunur (süprese olduğu için iyot tutmaz)
Doz Hesaplama Yöntemleri
Sabit Doz Yöntemi:
•
Graves: 370-555 MBq (10-15 mCi) → en yaygın kullanılan
•
TMNG: 555-1110 MBq (15-30 mCi) → daha yüksek doz
•
Toksik adenom: 370-740 MBq (10-20 mCi)
•
Basit, pratik, yaygın kullanılır
Hesaplanmış Doz Yöntemi:
•
Graves için hedef doz: 80-200 µCi/g (genellikle 150 µCi/g)
•
TMNG için hedef doz: 150-300 µCi/g
•
Bez ağırlığı: USG ile tahmin edilir
•
RAIU: 24 saatlik uptake değeri kullanılır
Doz (µCi) = Hedef doz (µCi/g) × Bez ağırlığı (g) / [RAIU (%) / 100]
•
Avrupa'da (EANM) Marinelli formülü: A (MBq) = Hedef doz (Gy) × hedef hacim (mL) × 24.67 / [en yüksek tutulum (%) × efektif T½ (gün)]; tutulum ve efektif yarı ömür radyoiyot testiyle ölçülür
•
EANM 2023 hedef dozları: Graves'te kalıcı tedavi için en az 200 Gy, büyük bez ve belirgin hipertiroidide 300 Gy'e kadar; hafif hastalıkta ötiroidi amaçlanıyorsa ~150 Gy (150/200/300 Gy ile hipertiroidi %74/%81/%88 oranında düzelir). Ablatif yaklaşımda kalıcı başarı >%90, fonksiyonel yaklaşımda <%70 olduğundan ablatif yaklaşım tercih edilir. Basitleştirilmiş hesap (Tef 5.5 gün varsayımı): A (MBq) ≈ 6, 8 ya da 12 × kütle (g) / 24. saat RAIU (150, 200, 300 Gy için); ör. 35 g, %65 RAIU, 200 Gy → 8 × 35 / 0.65 ≈ 430 MBq. Toksik olmayan guatrda 100-175 Gy (3.7-14 MBq/g, RAIU'ya göre düzeltilmiş)
Hesaplayıcıda dene: I-131 (hipertiroidi) →
BOARD İPUCU
▸
"Graves'te I-131 doz hesaplamasında hangi parametreler gerekli?"
→ 3 parametre: (1) Hedef doz (µCi/g), (2) Bez ağırlığı (g), (3) 24 saatlik RAIU (%).
▸
"Sabit doz mu hesaplanmış doz mu daha yaygın?"
→ Sabit doz daha yaygın ve pratik.
▸
"Toksik adenomda çevre doku neden korunur?"
→ Süprese doku iyot tutmaz → I-131 hasarından korunur.
Şekil 26.1: Graves hastalığında hesaplanmış I-131 dozunun bez ağırlığı ve 24 saatlik RAIU ile ilişkisi (hedef doz 150 µCi/g).
Bu şekil konuyu anlamana yardımcı oldu mu?
Hasta Hazırlığı ve Kontrendikasyonlar
Hasta Hazırlığı:
•
Antitiroid ilaçlar: Metimazol (tiamazol) tedaviden 2-5 gün önce kesilir. PTU'nun radyoprotektif etkisi daha belirgin olduğundan sabit aktivite yönteminde 2-8 hafta önce kesilmesi önerilir; dozimetrik yaklaşımda 4-7 gün yeterlidir (EANM)
–
Radyoprotektif etki → tedavi etkinliğini azaltır
–
Tedaviden 3-7 gün sonra tekrar başlanabilir (gerekirse)
•
Düşük iyotlu diyet: Tedaviden 1-2 hafta önce başlanır → RAIU artırılır
•
Beta-bloker: Semptom kontrolü için devam edilebilir (tedavi etkinliğini etkilemez)
•
Yaşlı, kalp hastalığı olan ya da ağır tirotoksikozlu hastada RAI'den önce metimazolle ötiroidi sağlanması ve beta-bloker verilmesi önerilir; böylece RAI sonrası tirotoksikoz alevlenmesi riski azalır (ATA 2016)
•
Gebelik testi: Doğurganlık çağındaki kadınlarda zorunlu
•
Gebelik RAI'den en az 6 ay sonraya planlanır. TRAb RAI'den sonra aylarca yüksek kalabilir (fetal ve neonatal Graves riski); bu nedenle yakın zamanda gebelik isteyen ve TRAb'si yüksek olan hastada cerrahi tercih edilebilir
•
EANM 2023: İyi huylu hastalıkta gebelikten RAI'den sonra 4-6 ay kaçınılır (asıl amaç kontrolsüz hipotiroidide gebeliği önlemektir; radyasyon kaygısı sınırlıdır). Doğurgan kadında RAI'den önceki 72 saat içinde serum hCG bakılır; emzirme RAI'den en az 6 hafta önce bırakılır (meme dozu). İyotlu tuz ve iyottan zengin besinler en az 7 gün önce azaltılır, iyot içeren ürünler kesilir; sıvı RAI ağızdan aç karnına verilir, sonraki 1-2 saat ve 24-48 saat bol sıvı
Mutlak Kontrendikasyonlar:
•
Gebelik (fetal tiroid hasarı → konjenital hipotiroidizm)
–
Gebelikte hipertiroidi antitiroid ilaçla tedavi edilir: İlk trimesterde PTU (metimazol embriyopatisi riski), sonrasında metimazol kullanılır; gerekirse 2. trimesterde cerrahi yapılır
•
Emzirme (süte geçiş)
•
Kooperasyon kurulamayan hasta (radyasyon güvenliği sağlanamaz)
Rölatif Kontrendikasyonlar:
•
Çok büyük guatr (>80 g) → cerrahi tercih edilebilir
•
Aktif, orta-şiddetli Graves oftalmopatisi → I-131 oftalmopatiyi kötüleştirebilir
–
Steroid profilaksisi ile risk azaltılabilir
•
Şüpheli malignite varlığı
Graves Oftalmopatisi ve I-131
•
I-131 tedavisi Graves oftalmopatisini kötüleştirebilir (%15-20)
•
Mekanizma: Tiroid antijenleri salınımı → otoimmün yanıt artışı → orbital inflamasyon
•
Risk faktörleri: Sigara, yüksek TRAb düzeyi, şiddetli hipertiroidizm, tedavi sonrası hipotiroidizm
•
Klinik olarak belirgin oftalmopati Graves hastalarının ~%25-30'unda görülür; ağır formu erkeklerde ve ileri yaşta daha sıktır
•
Önlem: Hafif aktif oftalmopatide (özellikle risk faktörü varsa) → oral kortikosteroid profilaksisi (prednizolon 0.3-0.5 mg/kg, 3 ay)
•
EANM 2023: Oftalmopatinin gelişmesi ya da kötüleşmesi açısından yüksek riskli hastada profilaksi için RAI'den sonra 6 hafta günde 0.2 mg/kg prednizon önerilir (düşük doz şema). RAI'den sonraki ilk haftalarda tiroid işlevi izlenir; düzeltilmemiş hipotiroidi oftalmopatiyi kötüleştirebileceğinden 2. haftadan sonra erken levotiroksin başlanması önerilmiştir. RAIU'su <%20 olan Graves'te lityum (900 mg/gün, 7 gün) tiroidde I-131 kalış süresini uzatabilir
•
Steroid RAI'den 1-3 gün sonra başlanır ve ~3 ay içinde azaltılarak kesilir; düşük riskli hastada 0.2 mg/kg/gün dozunda 6 hafta da etkilidir. Sigaranın bırakılması ve RAI sonrası hipotiroidinin hızla düzeltilmesi önerilir
•
Hafif oftalmopatide → I-131 verilebilir (steroid ile veya steroidsiz)
•
Şiddetli, aktif oftalmopatide → I-131 kaçınılmalı → cerrahi veya antitiroid ilaç tercih edilir
Tedavi Sonrası Takip
•
Hipotiroidizm: En sık yan etki → hastaların %50-80'inde gelişir (Graves)
–
Genellikle 2-6 ay içinde
–
Ömür boyu levotiroksin replasmanı gerekir
•
Geçici tiroidit: 1-2 hafta içinde → boyunda ağrı, geçici tirotoksikoz kötüleşmesi
•
Tiroid fırtınası: Çok nadir ancak ciddi → şiddetli hipertiroidizmde risk artar
•
Benign hastalık için verilen RAI'den sonra doğurganlığın azaldığı ya da sonraki çocuklarda doğumsal veya genetik anomalilerin arttığı gösterilmemiştir
•
TSH, sT4, sT3 kontrolü: 4-6 hafta sonra başlanır, 3-6 ayda bir tekrarlanır
•
RAI'den sonra TSH aylarca baskılı kalabileceği için erken izlemde sT4 ve sT3 esas alınır. Klinik düzelme sürüyorsa geçici metimazolle beklenir; ikinci doz çoğunlukla 6. ayda verilir (yanıt çok azsa en erken 3 ay sonra)
•
Tedavi başarısızlığı: 6 ay sonra hâlâ hipertiroidik → ikinci doz I-131
EANM Notları (Benign Tiroid Hastalığı):
•
Aktivite: Tiroid dokusunun mL'si başına 3.7-11.1 MBq ya da 370-740 MBq sabit aktivite
•
Klinik olarak mümkünse tiamazol 2-5 gün önce, PTU sabit aktivite yönteminde 2-8 hafta (dozimetrik yaklaşımda 4-7 gün) önce kesilir; beta-blokerlerin kesilmesi gerekmez
•
İyotlu kontrast maddeden sonra tedavi 6-8 hafta ertelenir (böbrek fonksiyonu normalse; yağda çözünen kontrastta 3-6 ay)
•
Dozimetrik hedefler: Otonom (toksik) adenomda 300-400 Gy, toksik multinodüler guatrda >150 Gy yüksek başarıyla ilişkilidir
•
EANM 2023: Toksik nodülde ölçülen tutulum nodül/tüm bez oranıyla düzeltilir ve hedef 300-400 Gy'dir (hipertiroidi %85-100 düzelir, hipotiroidi %10-20). TMNG'de hiperfonksiyonu düzeltmek için 150-300 Gy; hedef kütle belirlenemiyorsa tüm beze 100-150 Gy. Formül: A (MBq) ≈ 4, 6, 8, 12 ya da 16 × kütle (g) / 24. saat RAIU (100, 150, 200, 300, 400 Gy için). Toksik olmayan guatrda rhTSH (0.1 ya da 0.3 mg, RAI'den 24 saat önce) RAIU'yu artırır ama rutin kullanımı desteklenmez ve EMA onayı yoktur
•
Seçilmiş nontoksik multinodüler guatrlarda hacmi küçültmek amacıyla da kullanılır; etki çoğunlukla 3-6 ay içinde ortaya çıkar
•
Nodüler guatrda I-131'den sonra nadiren TRAb pozitif, Graves benzeri immünojenik hipertiroidi gelişebilir (~%1-5, çoğunlukla ilk 3-6 ayda)
BOARD İPUCU
▸
"Graves oftalmopatisinde I-131 tedavisi güvenli mi?"
→ Hafif oftalmopatide evet (steroid profilaksisi ile). Orta-şiddetli veya şiddetli aktif oftalmopatide → I-131'den kaçınılmalı (antitiroid ilaç veya cerrahi).
▸
"Oftalmopatiyi kötüleştiren en önemli risk faktörü?"
→ Sigara.
26.2 I-131 Tiroid Kanseri Tedavisi (Ablasyon, Metastaz)14 soru
Genel İlkeler
•
Diferansiye tiroid kanseri (DTC): Papiller ve folliküler tiroid kanseri
•
DTC hücreleri NIS eksprese eder → I-131 tutar
•
I-131 tedavisi: Remnant ablasyon, adjuvan tedavi, metastatik hastalık tedavisi
•
Medüller ve anaplastik tiroid kanseri → NIS ekspresyonu yok → I-131 tedavisi etkisiz
Tedavi Öncesi Hazırlık
TSH Stimülasyonu (İki Yöntem):
1. Tiroid hormon çekilmesi (THW – Thyroid Hormone Withdrawal):
–
Levotiroksin (T4) → 3-4 hafta önce kesilir
–
Veya T4 kesilip T3 (liyotironin) 2 hafta verilir → T3 kesilir → 2 hafta beklenir
•
Hedef TSH: >30 mIU/L
•
Dezavantaj: Hipotiroidizm semptomları (yorgunluk, kilo artışı, depresyon)
2. Rekombinant human TSH (rhTSH – Thyrogen):
–
0.9 mg IM → 2 ardışık gün (tedaviden 24 ve 48 saat önce)
–
Tanısal protokol: 1. ve 2. günlerde rhTSH, 3. gün radyoiyot, 5. gün tüm vücut taraması ve stimüle Tg (son enjeksiyondan 72 saat sonra)
–
Levotiroksin kesilmez → hipotiroidizm semptomları yok
–
rhTSH özellikle endojen TSH yükselemeyecekse (hipopituitarizm, uzun süreli glukokortikoid, büyük rezidü ya da fonksiyonel metastaz) veya uzun hipotiroidi tolere edilemeyecekse (ağır kalp ya da psikiyatrik hastalık, ileri yaş) tercih edilir
–
Remnant ablasyon için onaylı; ATA 2025'e göre ablasyon ve adjuvan tedavide hormon kesilmesine tercih edilir (güçlü öneri)
–
Bilinen uzak metastazda THW ya da rhTSH kullanılabilir (ATA 2025)
•
Beyin ya da spinal metastazda TSH yükselmesi tümörde ödem ve nörolojik bulgulara yol açabilir; TSH stimülasyonu ve RAI'den önce steroid profilaksisi verilir, önce cerrahi ya da EBRT düşünülür
Düşük İyotlu Diyet:
•
Tedaviden 1-2 hafta önce başlanır
•
Günlük iyot alımı <50 µg hedeflenir
•
Amaç: Vücut iyot havuzunu azaltmak → I-131 tutulumunu artırmak
Gebelik Testi:
•
Doğurganlık çağındaki kadınlarda zorunlu
•
Tedavi sonrası en az 6 ay gebelikten kaçınılmalı (ATA 2025)
•
Emzirme: RAI emziren kadına verilmez. ATA 2025'e göre tedavi, emzirme ya da süt sağma bırakıldıktan en az 3 ay sonraya ertelenebilir; SNMMI 2025 uygun kullanım ölçütleri en az 4 (tercihen 6) hafta önerir. Yakın zamanda emziren kadında tanısal I-123 ile memede tutulum gösterilebilir ve tedavi ertelenebilir. Tedaviden sonra o çocuk için emzirmeye dönülmez; sonraki gebeliklerde emzirilebilir
•
İyot yükü (SNMMI/EANM 2022): İyotlu kontrast ve iyotlu antiseptikten en az 4-6 hafta sonra tedavi edilir; amiodaron başka bir antiaritmikle değiştirilir ve iyot yükünün temizlendiği 3-6 ay boyunca serum ya da idrar iyoduyla izlenir. Spot idrar iyodu <100 µg/L yeterli, <50 µg/L en uygundur; ileri hastalıkta en uygun değere ulaşılamasa da tedavi tartışılır
•
Gebelik testi (SNMMI/EANM 2022): 12-50 yaş arası kadında RAI'den önceki 72 saat içinde (rhTSH kullanılıyorsa ilk enjeksiyondan önce); histerektomi ya da menopoz sonrası gerekmez. RAI cerrahiden en az 4 hafta sonra planlanır
•
Böbrek yetmezliğinde RAI atılımı azalır; dozimetriye dayalı tedavi düşünülür (ATA 2025)
Şekil 26.2: DTC tedavisi öncesi TSH stimülasyonu: tiroid hormon çekilmesi (THW) ve rhTSH şemaları, düşük iyotlu diyet ve post-terapi tarama zamanlaması (şematik).
Bu şekil konuyu anlamana yardımcı oldu mu?
BOARD İPUCU
▸
"Stunning etkisi nedir?"
→ Diagnostik I-131 dozunun (>3 mCi) tedavi öncesi verilmesi → NIS ekspresyonunu azaltır → tedavi etkinliği düşer.
▸
"Nasıl önlenir?"
→ (1) Diagnostik amaçla I-123 kullan (stunning yapmaz), (2) Düşük doz I-131 (≤3 mCi / ≤111 MBq) kullan, (3) Tanısal doz ile tedavi arasındaki süreyi 72 saatin altında tut.
BOARD İPUCU
▸
"Emziren kadında I-131 tedavisi?"
→ Verilmez; emzirme bırakıldıktan en az 3 ay sonraya ertelenebilir (ATA 2025). O çocuk için emzirmeye dönülmez.
▸
"İyotlu kontrast verilmiş hastada RAI ne zaman?"
→ En az 4-6 hafta sonra; idrar iyodu <100 µg/L yeterli, <50 µg/L en uygun.
Tedavi Endikasyonları ve Dozlar
Remnant Ablasyon:
•
Total tiroidektomi sonrası kalan tiroid dokusunun (remnant) yok edilmesi
•
Büyük remnantta ablasyon başarısı düşer, radyasyon tiroiditi ve ödem riski artar; bu nedenle RAI'den önce tamamlayıcı tiroidektomi tercih edilir
•
Amaç: (1) Tiroglobulin takibini kolaylaştırmak, (2) Tüm vücut tarama duyarlılığını artırmak, (3) Mikroskopik rezidüel hastalığı tedavi etmek
•
Düşük risk: Rutin remnant ablasyonu önerilmez (güçlü öneri); seçilmiş hastada verilirse 30-50 mCi (1.1-1.85 GBq) (ATA 2025)
•
ATA 2025'te düşük risk: tek odaklı T1-T2 (≤4 cm), pN0 ya da en çok 5 mikrometastaz (hepsi ≤2 mm), cerrahi sınır negatif ya da yalnız ön sınırda mikroskopik pozitiflik. Ek risk özelliği olmayan tek odaklı papiller mikrokarsinom da bu gruptadır; rutin ablasyon önerilmez
•
Düşük-orta ve orta-yüksek risk: RAI düşünülebilir; 30-100 mCi (1.1-3.7 GBq)
•
Yüksek risk: Rutin önerilir; 100-150 mCi (3.7-5.55 GBq)
Adjuvan Tedavi:
•
Bilinen veya şüpheli rezidüel mikroskopik hastalık
•
Doz: Şüpheli mikroskopik rezidüde ≤150 mCi (≤5.55 GBq) (ATA 2025)
Metastatik Hastalık Tedavisi:
•
Lokal rekürrens, lenf nodu metastazı, uzak metastaz (akciğer, kemik)
•
RAI'ye en iyi yanıt veren: Genç hastalarda grafide görülmeyen (mikronodüler), RAI tutan akciğer metastazları. Makronodüler akciğer ve kemik metastazlarında kür nadirdir; beyin metastazında cerrahi ya da EBRT önceliklidir
•
Doz: Akciğer ve kemik metastazında ampirik 100-200 mCi (3.7-7.4 GBq; akciğer metastazında 70 yaş üstünde 100-150 mCi) ya da dozimetriyle; 70 yaş üstünde ve böbrek yetmezliğinde 150 mCi'yi aşan ampirik aktiviteden kaçınılır (ATA 2025)
•
Tekrarlayan dozlar verilebilir (kümülatif doz takibi gerekli)
ATA Nüks Riski Sınıflaması (2025):
•
Düşük (<%10): T1-T2 (≤4 cm), tek odaklı; pN0 ya da cN0 ve pN1a (≤5 lenf nodu, hepsi ≤2 mm); cerrahi sınır negatif ya da yalnız ön sınırda mikroskopik pozitiflik (R1)
•
Düşük-orta (%10-15): T3a ya da şunlardan biri olan T1-T2: tek lobda çok odaklılık, mikroskopik ekstratiroidal yayılım (ETE), cN1a ya da pN1a (>2 mm ya da >5 lenf nodu), arka sınırda mikroskopik pozitiflik
•
Orta-yüksek (%16-30): Şunlardan biri olan T1, T2 ya da T3a: iki lobda >1 cm çok odaklılık, klinik olarak belirgin lateral lenf nodu metastazı (cN1b) <3 cm, iki ya da daha çok düşük-orta risk özelliği, agresif histoloji, vasküler invazyon
•
Yüksek (>%30): T3a ile birlikte mikroskopik ETE, T3b ya da T4; ya da herhangi bir T ile: az diferansiye ya da yüksek dereceli tümör, makroskopik inkomplet rezeksiyon (R2), cN1 ≥3 cm, ekstranodal yayılım, uzak metastaz
•
Folliküler kanser, kapsüllü invaziv folliküler varyant ve onkositik kanserde: yalnız kapsül invazyonu olan minimal invaziv tümör düşük, sınırlı vasküler invazyon (<4 damar) düşük-orta, yaygın invaziv tümör ya da ≥4 damarda vasküler invazyon yüksek risktir
•
2015'teki üç basamaklı sistemin yerini alır. Sınıflama ameliyattan sonraki yaklaşık 3 ay içinde AJCC evresi, postoperatif görüntüleme ve Tg/anti-Tg ile birlikte yapılır ve tedaviye yanıtla güncellenir. Yaş ve cinsiyet nüks riski sınıflamasında yer almaz (yaş AJCC evrelemesindedir)
•
Klasik prognostik skorlar: AMES, AGES ve MACIS (yaş, metastaz, rezeksiyonun tamlığı, invazyon, tümör boyutu); günümüzde nüks riski için ATA, mortalite için TNM (AJCC) sınıflaması kullanılır
•
AJCC 8 (TNM) evrelemesinde yaş eşiği 55'tir: 55 yaşından küçüklerde yalnızca evre I (M0) ya da evre II (M1) vardır; tanı yaşı DTK'da mortalitenin en güçlü belirleyicilerindendir
Şekil 26.3: Benign tiroid hastalıkları ve diferansiye tiroid kanserinde I-131 aktivite aralıkları (logaritmik ölçek).
Bu şekil konuyu anlamana yardımcı oldu mu?
Tedavi Sonrası Tüm Vücut Tarama (Post-Therapy WBS)
•
I-131 tedavi dozundan sonra, genellikle 2-10. günler arasında yapılır (ATA 2025)
•
Tedavi dozunun yüksek aktivitesi → diagnostik taramadan daha sensitif
•
Daha önce saptanmayan metastazlar görülebilir (%10-26 ek odak)
•
SPECT/CT eklenmesi → lokalizasyon doğruluğunu artırır
•
EANM: DTK'da tedavi aktivitesi çoğunlukla 1.11-7.4 GBq sabit aktivitedir; ablasyon amaçlı tedavide başarı ~%90 ya da daha yüksektir
•
Metastatik hastalıkta dozimetriyle belirlenen yüksek aktivitenin sabit aktiviteye üstün olduğu henüz kesinleşmemiştir
Yan Etkiler ve Komplikasyonlar
Erken Yan Etkiler:
•
Sialadenitis: En sık yan etki → tükürük bezlerinde NIS aracılı I-131 tutulumu
–
Ağız kuruluğu, şişlik, ağrı
•
Önlem: Asidik şekerler (limon damlası) → tükürük akışını artırır → bez içi I-131 retansiyonunu azaltır
•
Zamanlama tartışmalı: Bazı kaynaklar ilk 24 saatte asidik stimülasyondan kaçınılmasını önerir (bez tutulumunu artırabilir)
•
Bulantı/kusma: Genellikle hafif, ilk 24-48 saat
•
Boyun ağrısı/şişlik: Radyasyon tiroiditi (remnant dokuda)
•
Geçici kemik iliği süpresyonu: Genellikle hafif, kendini sınırlar
•
Tat/koku değişiklikleri: Geçici
Geç Yan Etkiler:
•
Kronik sialadenitis/kserostomi: Kümülatif doz ile risk artar
•
Nazolakrimal kanal obstrüksiyonu: Epifora (gözyaşı akması)
•
Pulmoner fibrozis: Yaygın akciğer metastazlarında yüksek doz I-131 ile
•
Kemik iliği süpresyonu: Yüksek kümülatif dozlarda
•
Sekonder maligniteler: Lösemi (özellikle AML), mesane kanseri → kümülatif doz >600 mCi'de risk artar; ATA 2025'e göre RAI'ye bağlı mutlak risk artışı küçüktür ve ek kanser taraması gerektirmez
•
İnfertilite: Erkeklerde geçici oligospermi (genellikle geri dönüşümlü), kadınlarda geçici amenore
•
Erkeklerde: Kümülatif doz >400 mCi → kalıcı infertilite riski artar → sperm bankası önerilir
BOARD İPUCU
▸
"I-131 tedavisinin en sık yan etkisi?"
→ Sialadenitis (tükürük bezi iltihabı).
▸
"En ciddi geç komplikasyon?"
→ Sekonder malignite (AML) → kümülatif doz >600 mCi'de risk artar.
▸
"Pulmoner fibrozis riski ne zaman artar?"
→ Yaygın akciğer metastazlarında yüksek doz I-131 → retansiyon aktivitesi >80 mCi (48 saatte) ise risk yüksek.
Empirik vs Dozimetrik Tedavi
Empirik Yaklaşım:
•
Sabit dozlar kullanılır (30-200 mCi)
•
Risk sınıflamasına göre doz belirlenir
•
Pratik, yaygın kullanılır
•
Dezavantaj: Bireysel farklılıklar göz ardı edilir
Dozimetrik Yaklaşım:
•
Bireysel hasta dozimetrisi yapılır
•
Maksimum tolere edilebilir aktivite (MTA): Kemik iliğine ≤200 cGy, akciğer retansiyonu 48 saatte ≤80 mCi
•
Lezyon bazlı dozimetri: Tümöre ≥8000 cGy (80 Gy) hedeflenir
•
Avantaj: Bireyselleştirilmiş, güvenli maksimum doz
•
Dezavantaj: Karmaşık, zaman alıcı, her merkezde uygulanamaz
Şekil 26.4: I-131 kümülatif aktivite eşikleri ve dozimetrik yaklaşımda maksimum tolere edilebilir aktivitenin (MTA) belirlenmesi (şematik).
Bu şekil konuyu anlamana yardımcı oldu mu?
Radyoiyot Refrakter (RAI-Refrakter) Tiroid Kanseri
•
Tanım: RAI'ye yanıt verme olasılığı düşük DTC; tedavi dozunda RAI almamış hastada bu tanı konamaz (ATA 2025)
•
Güçlü ölçütler (ATA 2025):
–
Yapısal görüntülemede ya da FDG PET'te gösterilmiş hastalık varken tedavi sonrası taramada I-131 tutulumunun olmaması
–
Tutulum gösteren, uygun bir tedavi dozundan sonraki 6 ay içinde progresyon
–
Destekleyici ölçütler: tanısal taramada tutulum olmaması (bir kısmında tedavi sonrası tarama yine pozitif olabilir) ya da odakların yalnız bir kısmında tutulum (çok yönlü tedavi gerekir)
–
RAI-refrakter hastaya ek ampirik RAI verilmez; asemptomatik, durağan ya da çok yavaş ilerleyen hastalık TSH baskılaması altında 3-12 ayda bir görüntülemeyle izlenebilir
•
Tedavi: Tirozin kinaz inhibitörleri (sorafenib, lenvatinib) → DECISION ve SELECT çalışmaları
•
EANM – Rediferansiyasyon: MEK ve BRAF inhibitörleriyle (selumetinib, vemurafenib, dabrafenib, dabrafenib + trametinib) NIS ekspresyonu ve I-131 tutulumu yeniden sağlanmaya çalışılır
–
Tedavi öncesinde ve sonrasında I-124 PET/BT ile tutulum ve lezyon dozimetrisi değerlendirilir; mutasyon durumu önemlidir
–
Uygulama şemaları standart değildir; yöntem hâlâ araştırma aşamasındadır. ATA 2025: hedeflenebilir mutasyonu olan ilerleyici RAI-refrakter hastalıkta seçilmiş hastalarda düşünülebilir (klinik çalışma önerilir); gen seçimi yapılmamış yüksek riskli hastada adjuvan RAI ile birlikte önerilmez
•
FDG PET/CT → RAI-refrakter hastalıkta prognostik değer ("flip-flop" fenomeni: I-131 tutulumu azalır, FDG tutulumu artar → dediferansiasyon)
BOARD İPUCU
▸
"Flip-flop fenomeni nedir?"
→ Diferansiye tiroid kanserinde dediferansiasyon → I-131 tutulumu azalır, FDG tutulumu artar.
▸
"RAI-refrakter hastalıkta tedavi?"
→ Tirozin kinaz inhibitörleri (lenvatinib, sorafenib).
▸
"FDG PET/CT ne zaman endike?"
→ Tg yüksek + I-131 tarama negatif (TENIS sendromu).
26.3 I-131 MIBG Tedavisi (Nöroblastom, Feokromositoma)8 soru
Genel İlkeler
•
MIBG (Meta-iodobenzylguanidine): Norepinefrin analoğu
•
Nöroendokrin hücrelerde norepinefrin transporter (NET/uptake-1) aracılı aktif tutulum
•
I-131 MIBG → terapötik (beta emisyon)
•
I-123 MIBG → diagnostik (gama emisyon, stunning riski yok)
•
Hedef tümörler: Nöroblastom, feokromositoma, paraganglioma, karsinoid, medüller tiroid kanseri
•
Kontrendikasyonlar (EANM 2008):
–
Mutlak: gebelik ve emzirme; beklenen yaşam <3 ay (inatçı kemik ağrısı dışında); kısa sürede diyaliz gerektirecek böbrek yetmezliği
–
Göreceli: izolasyonun kabul edilemez tıbbi risk taşıması, yönetilemeyen idrar inkontinansı, hızla kötüleşen böbrek işlevi (GFR <30 mL/dk), önceki tedavilere bağlı ilerleyen hematolojik ya da böbrek toksisitesi, miyelosupresyon (lökosit <3.0 × 10⁹/L, trombosit <100 × 10⁹/L)
–
Düşük kan sayımı, yaygın kemik iliği tutulumu ya da böbrek işlev bozukluğunda aktivite azaltılır ve toksisite yakından izlenir
Nöroblastom Tedavisi
•
Çocukluk çağının en sık ekstrakraniyal solid tümörü
•
MIBG tutulumu: Nöroblastomların %90-95'inde pozitif
•
Yüksek riskli nöroblastom: I-131 MIBG tedavisi endike
•
Doz: 444-666 MBq/kg (12-18 mCi/kg) → genellikle tek doz veya tekrarlayan dozlar
•
Tedavi öncesi: Tiroid blokajı zorunlu (SSKI veya potasyum iyodür → tedaviden 24-48 saat önce başlanır, 10-14 gün devam)
•
Yanıt oranları: %30-40 (nöroblastom), kombinasyon tedavileri ile artırılabilir
Feokromositoma ve Paraganglioma Tedavisi
•
Cerrahi olarak rezeke edilemeyen veya metastatik hastalık
•
I-131 MIBG → palyatif veya terapötik amaçlı
•
Azedra (iobenguane I-131): FDA onaylı (2018; üretimi 2024'te durduruldu) → 12 yaş ve üzeri, MIBG-pozitif feokromositoma/paraganglioma
•
Doz: 3.7-11.1 GBq (100-300 mCi) → tekrarlayan dozlar verilebilir
•
Yanıt oranları: Semptomatik iyileşme %60-70, objektif tümör yanıtı %30-40
•
İlaç etkileşimleri: MIBG tutulumunu azaltan ilaçlar tedaviden önce kesilmelidir:
–
Kesme süreleri: Antipsikotikler → ~3-4 hafta (en uzun); labetalol → 10 gün; TCA → 1-3 gün
–
Kokain, amfetamin
–
Rezerpin, labetalol
–
Kalsiyum kanal blokerleri (bazıları)
–
Sempatomimetikler (efedrin, pseudoefedrin)
–
EANM 2008: Katekolamin salgılayan tümörlerde (feokromositoma, paraganglioma) alfa ve beta blokaj ilaçları kesilince belirti gelişebileceğinden tanısal çekim ve tedavi ilaç değiştirilmeden yapılır; beta bloker ve kalsiyum kanal blokerlerinin etkinliği azaltabileceği bilinerek kabul edilir. Öteki hastalarda MIBG yavaş verilir ve hipertansiyon gelişirse infüzyon durdurulur
BOARD İPUCU
▸
"I-131 MIBG tedavisinde tiroid blokajı neden gerekli?"
→ Serbest I-131 tiroid bezinde tutulur → tiroid hasarı riski. SSKI veya potasyum iyodür ile tiroid blokajı yapılır.
▸
"MIBG tutulumunu azaltan ilaçlar?"
→ Trisiklik antidepresanlar, labetalol, antipsikotikler, rezerpin, sempatomimetikler → uptake-1'i inhibe eder veya veziküler depolamayı bozar.
BOARD İPUCU
▸
"I-131 MIBG tedavisinde mutlak kontrendikasyonlar?"
→ Gebelik ve emzirme, beklenen yaşam <3 ay (inatçı kemik ağrısı dışında), kısa sürede diyaliz gerektiren böbrek yetmezliği (EANM 2008).
▸
"MIBG tedavisinden sonra gebelikten ne kadar kaçınılır?"
→ En az 4 ay.
Şekil 26.5: I-131 MIBG tedavisi öncesi ilaç kesme süreleri ve tiroid blokajı zamanlaması.
Bu şekil konuyu anlamana yardımcı oldu mu?
Yan Etkiler
•
Kemik iliği süpresyonu: En önemli doz sınırlayıcı toksisite → trombositopeni, nötropeni
•
Bulantı/kusma
•
Hipertansif kriz: Tümörden katekolamin salınımı (özellikle feokromositoma) → alfa-bloker hazırlığı
•
Hipotiroidizm: Yetersiz tiroid blokajında
•
Sialadenitis
EANM Notları (I-131 MIBG):
•
Tiroid blokajı: Uygulamadan 24-48 saat önce başlanır ve tedaviden sonra 10-15 gün sürdürülür
•
Tümörün absorbe ettiği doz <5 Gy ile >300 Gy arasında değişir; kırmızı kemik iliği için sınır 2 Gy'dir, seçilmiş protokollerde tüm vücut dozu 4 Gy'e kadar çıkarılır
•
Tüm vücudun absorbe ettiği doz tümör yanıtıyla değil miyelotoksisiteyle ilişkilidir; infüzyon yavaş yapılır (~1-4 saat) ve bu sırada kan basıncı ile nabız izlenir
•
Yanıt: Feokromositoma ve paragangliomada morfolojik yanıt %30-47, semptomatik yanıt %75-90; MTK'da ~%30 objektif yanıt; nöroblastomda bireyselleştirilmiş tedaviyle %58
•
Radyasyon güvenliği (EANM 2008): Çoğu ülkede mevzuat gereği zırhlı ve banyolu odada yatarak tedavi edilir. Hastaya sözlü ve yazılı bilgi verilir; aileye ve topluma gereksiz ışınlanmayı azaltan kurallar açıklanır
–
Çocuğun bakımına katılan anne-baba gibi bakım verenlerin dozu 1 mSv/yıl kısıtını aşacaksa bilgilendirilmiş onamları alınır ve yıllık bir kısıt (ör. 5 mSv) belirlenir; yılda birkaç tedavi yapılabileceği hesaba katılır. Bakım veren süreyi kısa, mesafeyi uzun tutar, izolasyon odasında yiyip içmez, koruyucu giysi giyer; dozu cep dozimetresiyle izlenebilir. Bakım veren kadın etkili korunma kullanır ve emzirmez
–
Tedaviden sonra en az 4 ay gebelikten kaçınılır (ARSAC 2026'da da 4 ay); erkek hastaya tedavi öncesinde sperm bankası önerilir. Geçici miyelosupresyon tipik olarak 4-6. haftada görülür; sonraki siklusları planlamak için kan sayımı izlenir
26.4 Lu-177 DOTATATE (PRRT – Nöroendokrin Tümörler)14 soru
Genel İlkeler
•
PRRT (Peptide Receptor Radionuclide Therapy): Somatostatin reseptör pozitif tümörlerin tedavisi
•
Lu-177 DOTATATE (Lutathera): FDA onaylı (2018)
–
Nisan 2024'te FDA, Lu-177 DOTATATE'i 12 yaş ve üzeri çocuklarda SSTR-pozitif GEP-NET için de onayladı (NETTER-P: dozimetri ve güvenlik verisi, etkinlik NETTER-1'den aktarıldı; doz erişkinle aynı, 7.4 GBq × 4, 8 hafta arayla). Eylül 2026'da FDA iki eşdeğer Lu-177 DOTATATE ürününü (Bexlutry, Bravnetsa) onayladı; Lu-177 edotreotid (DOTATOC) ise henüz onaylı değildir
•
Lu-177: Beta emiter (Eβmax = 0.497 MeV, menzil ~2 mm) + gama emisyon (208 keV → görüntüleme)
•
Fiziksel yarı ömür: 6.7 gün
•
DOTATATE: Somatostatin reseptör tip 2 (SSTR2) ligandı → yüksek afinite
•
Hedef: Gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörler (GEP-NET)
NETTER-1 Çalışması
•
Faz III, randomize, kontrollü çalışma
•
İlerlemiş, SSTR-pozitif midgut NET
•
Lu-177 DOTATATE + oktreotid LAR vs yüksek doz oktreotid LAR
•
PFS: Lu-177 DOTATATE grubunda belirgin üstün (medyan PFS ulaşılmadı vs 8.4 ay)
•
Yanıt oranı: %18 vs %3
•
20 aylık PFS: %65.2 vs %10.8
•
Sonuç: Lu-177 DOTATATE → ilerlemiş midgut NET'te standart tedavi
•
Son genel sağkalım analizi (2021): medyan 48.0 vs 36.3 ay (HR 0.84; istatistiksel olarak anlamlı değil). Kontrol grubunun %36'sı ilerlemeden sonra PRRT aldı (çapraz geçiş); 11.7 aylık fark klinik olarak anlamlı kabul edildi. Uzun izlemde MDS %2
Tedavi Protokolü
•
Doz: 7.4 GBq (200 mCi) IV infüzyon
•
Siklus: 4 siklus, 8 hafta arayla
–
EANM/IAEA/SNMMI 2026: Aralık 8 ± 1 haftadır; ağır yan etkiyi yönetmek için 16 haftaya kadar uzatılabilir, 16 haftayı aşan erteleme gerekirse tedavi genellikle kalıcı olarak bırakılır. Doz sınırlayıcı hematolojik, böbrek ya da karaciğer toksisitesinde siklus aktivitesi 3.7 GBq'e (100 mCi) indirilir. Uygulama yaklaşık 30 dakikada, amino asit infüzyonuyla birlikte yapılır
–
Yeniden tedavi (2026): İlk PRRT'den sonra ilerleyen hastada toplam 60.5 GBq'e kadar kurtarma PRRT'si güvenli ve etkili bulunmuştur. Karar tümör konseyinde verilir; ilk tedaviye yanıtın derecesi ve süresi (ideal olarak en az 12 ay), ilerlemenin yeni ya da var olan lezyonlardan olması, yeniden biyopside Ki-67 ve FDG tutulumu belirleyicidir
•
Toplam kümülatif doz: 29.6 GBq (800 mCi)
•
Amino asit infüzyonu: Böbrek koruması için → lizin ve arginin IV infüzyonu
–
Tedaviden 30 dakika önce başlanır, 4 saat devam eder
–
Proksimal tübülde Lu-177 DOTATATE reabsorpsiyonunu kompetitif olarak inhibe eder
–
Böbrek dozunu %40-50 azaltır
•
Antiemetik: Amino asit infüzyonu bulantı yapabilir → ondansetron
•
EANM: 25 g lizin ve 25 g arjinin PRRT'den 30-60 dakika önce başlanır ve 4-6 saat sürer
•
Kontrendikasyonlar (EANM/IAEA/SNMMI 2026): Mutlak: gebelik, ağır akut eşlik eden hastalık, ağır kemik iliği hastalığı (aplastik tablo), yönetilemeyen ağır psikiyatrik bozukluk. Göreceli: emzirme; kronik böbrek işlev bozukluğu; ağır baskılanmış kemik iliği
–
Böbrek: Lu-177 DOTATATE hafif ya da orta böbrek yetmezliğinde (eGFR ≥40 mL/dk/1.73 m²) aktivite değiştirilmeden genellikle iyi tolere edilir; hasta iyi hidrate edilir ve her uygulamadan sonra yakından izlenir. eGFR <40 ya da sikluslar arasında eGFR'de %40 düşüşte, özellikle risk etkeni varsa (yaş >65, hipertansiyon, diyabet, önceki kemoterapi ya da PRRT) aktivite azaltımı düşünülür; eGFR <30'da güvenlik kanıtlanmamıştır. Y-90 peptitlerde yaşa göre normal böbrek işlevi şarttır. 2013 rehberinde kreatinin klirensi <40 mL/dk dışlama ölçütüydü
–
Kemik iliği: hemoglobin <8 g/dL, lökosit <3000/µL ve mutlak nötrofil <1000/µL, trombosit <75.000/µL ise PRRT verilmez; bu değerlerden sapma tümör konseyinde tartışılır
–
Özel uyarılar: beyin, leptomeninks ya da omurilik metastazında tedaviye bağlı ödem kitle etkisi yapabilir (beyin cerrahisi görüşü ve steroid düşünülür); mezenterik ya da peritoneal hastalıkta bağırsak tıkanması riski vardır (steroid profilaksisi düşünülür; yaygın peritoneal hastalıkta PRRT'den kaçınılır); hidronefroz tedaviden önce düzeltilir; karaciğerin %75'inden fazlası tutulmuş olsa da PRRT güvenli olabilir; karsinoid sendrom ve VIPomada sıvı, elektrolit ve protein açığı önce düzeltilir
•
NETTER-2 (Lancet 2024): Yeni tanı almış, ilerlemiş, iyi diferansiye, yüksek dereceli grade 2 (Ki-67 %10-20) ve grade 3 (Ki-67 %20-55) SSTR-pozitif GEP-NET'te birinci basamak; Lu-177 DOTATATE (4 × 7.4 GBq, 8 hafta arayla) + oktreotid LAR 30 mg ile yüksek doz oktreotid LAR 60 mg karşılaştırıldı. Medyan PFS 22.8 ay vs 8.5 ay (HR 0.28), objektif yanıt %43 vs %9; grade 3 tümörlerde yanıt %48. Radyoligand tedavinin birinci basamakta etkinliğini gösteren ilk randomize faz 3 çalışmadır. Hormonal (karsinoid) kriz ~%1 oranında görülür (nadir ama ölümcül olabilir)
Hasta Seçimi
•
Somatostatin reseptör pozitifliği: Ga-68 DOTATATE PET/CT veya Octreoscan ile doğrulanmalı
•
Tümör tutulumu en az karaciğer düzeyinde olmalı (Krenning skoru ≥2)
•
İyi diferansiye NET (Grade 1-2, Ki-67 ≤20%)
•
İyi diferansiye grade 3 NET (Ki-67 ≤%55) → NETTER-2'de birinci basamakta PRRT etkili bulundu (objektif yanıt %48); Ki-67 %55'in üstünde ve kötü diferansiye nöroendokrin karsinomda (NEC) kanıt yetersizdir, platin temelli kemoterapi öne çıkar
•
Yeterli kemik iliği rezervi, böbrek ve karaciğer fonksiyonu
•
COMPETE (Lancet 2026): İlerleyen grade 1-2 GEP-NET; taşıyıcısız (n.c.a.) Lu-177 edotreotid (DOTATOC; 4 × 7.5 GBq, 12 hafta arayla) ile everolimus karşılaştırıldı. Medyan PFS 23.9 vs 14.1 ay (HR 0.67), objektif yanıt %21.9 vs %4.2; tedaviyle ilişkili yan etki %82 vs %97. PRRT'yi hedefe yönelik bir ilaçla doğrudan karşılaştıran ilk faz 3 çalışmadır; PRRT'nin erken basamakta kullanımını destekler
•
Hepatik arterden (intraarteriyel) PRRT: Karaciğer-baskın hastalıkta Lu-177 DOTATATE mikrokateterle hepatik artere verilir; amaç ilk geçişte tümör tutulumunu artırmak ve sistemik (böbrek, kemik iliği) dozu azaltmaktır. Tek merkezli dozimetri çalışmalarında tümör dozu intravenöz uygulamaya göre %60 ile ~3 kat arasında daha yüksek bildirildi. Ancak hasta içi randomize faz 2 LUTIA çalışmasında (2024; 27 hasta, bir lob intraarteriyel, karşı lob kontrol) tümör/normal karaciğer tutulum oranı anlamlı artmadı (17.4 vs 16.2; ortalama artış %17). Yöntem güvenlidir ama rutin uygulamaya girmemiştir; araştırma kapsamında kullanılır. Radyoembolizasyon (Y-90, Ho-166) karaciğer metastazlarında ayrı bir lokal seçenektir (→ 26.7, 26.9)
BOARD İPUCU
▸
"PRRT'de böbrek koruması nasıl sağlanır?"
→ Lizin ve arginin amino asit infüzyonu → proksimal tübülde reabsorpsiyonu kompetitif olarak inhibe eder → böbrek dozunu %40-50 azaltır.
▸
"NETTER-1 çalışması neyi gösterdi?"
→ Lu-177 DOTATATE → ilerlemiş midgut NET'te PFS'yi belirgin artırdı (yüksek doz oktreotide göre).
▸
"Hasta seçiminde hangi görüntüleme gerekli?"
→ Ga-68 DOTATATE PET/CT → SSTR pozitifliği doğrulanmalı.
Birinci adımda tek bir tümör hücresi: Lu-177 DOTATATE kapillerden çıkıp 7 zar geçişli SSTR2'ye bağlanır, klatrin kaplı çukurla hücre içine alınır, reseptör yüzeye döner, Lu-177 lizozomda kalır. İkinci adımda gerçek ölçekte doku: β izleri onlarca hücre boyunca ilerler ve reseptörsüz hücrelere de ulaşır. Üçüncü adımda glomerülde süzülme ve proksimal tübülde megalin aracılı geri emilim, lizin-arjininle karşılaştırma.
Sürekli akış · sarılmaz
Lu-177 DOTATATE SSTR2'ye bağlanıp hücre içine alınır ve lizozomda kalır; β⁻ onlarca hücre çapı ilerleyerek komşuları da ışınlar; lizin-arjinin megalin aracılı geri emilimi azaltarak böbreği korur.
Kaynak: kitap 26.4 (EANM); SSTR2 internalizasyonu Reubi 2003 (Endocr Rev), Cescato 2006 (J Nucl Med); megalin aracılı geri emilim de Jong 2005, Vegt 2010 (J Nucl Med); β spektrumu ENSDF, menziller NIST ESTAR (su). Zamanlama ve geri emilim olasılıkları temsilî.
Kullanım: çizime tek tık durdurur ve sürdürür; üçüncü adımda ↑ ↓ ya da alttaki düğmeler amino asit infüzyonunu açıp kapatır; ← → adımları değiştirir.
Bu animasyon konuyu anlamana yardımcı oldu mu?
Şekil 26.6: Lu-177 DOTATATE ile SSTR2 hedeflemesi ve lizin/arjinin infüzyonu ile böbrek koruması mekanizması (şematik).
Yan Etkiler
•
Kemik iliği süpresyonu: Lenfopeni (en sık), trombositopeni, anemi → genellikle Grade 1-2
•
Bulantı/kusma: Amino asit infüzyonuna bağlı
•
Nefrotoksisite: Uzun vadede → amino asit koruması ile azaltılır
•
Hepatotoksisite: Yaygın karaciğer metastazlarında risk artar
•
Hormonal kriz: Karsinoid kriz → serotonin salınımı → oktreotid ile profilaksi
•
Miyelodisplastik sendrom/AML: Uzun vadede nadir (%2-3)
–
EANM/IAEA/SNMMI 2026: Subakut hematolojik toksisite her uygulamadan 4-8 hafta sonra görülür ve çoğunlukla derece 1-2'dir; kalıcı sitopeni ya da miyelodisplastik hastalık %2-6 oranında bildirilmiştir. Lu-177 peptitlerle ağır böbrek toksisitesi yok denecek kadar azdır (Y-90 peptitlerde belirgindir). Hormonal sendromun alevlenmesi %10'a kadar görülür; semptomatik hastada infüzyon sırasında kan basıncı ve nabız izlenir. Erkeklerde geçici infertilite ve hafif geçici saç dökülmesi olabilir
Y-90 DOTATOC ve Alfa Yayıcı PRRT (EANM)
Y-90 DOTATOC:
•
Saf ve yüksek enerjili bir beta yayıcıdır (dokuda en fazla ~11 mm ilerler); büyük hacimli hastalıkta daha etkilidir, ancak toksisitesi Lu-177'den yüksektir
•
Aktivite: Sabit aktivite ya da vücut yüzey alanına göre 1.85-3.7 GBq/m²
•
Kritik organ böbrektir: 1.2-5.1 Gy/GBq; böbrek toksisitesi için ~37-40 Gy BED sınırı önemlidir, bu nedenle böbrek koruyucu amino asit infüzyonu şarttır
•
Tedavi sonrası görüntüleme yalnızca Bremsstrahlung ışınımıyla (ya da verimi düşük PET ile) yapılabildiği için zordur; günümüzde klinik araştırmalarda kullanılmaktadır
Alfa Yayıcılar (Ac-225, Pb-212):
•
Alfa parçacıkları 4-9 MeV enerjilidir ve dokuda <0.1 mm ilerler; yoğun lokal DNA hasarı oluşturur. Uygulanan aktiviteler beta yayıcılarınkinden çok düşüktür; yavruların geri tepmesi ve "in vivo jeneratör" için bkz. 2.1.1
•
Ac-225 DOTATATE (RYZ101): Önce Lu-177 tedavisine dirençli hastalarda küçük serilerde hastalık kontrolü bildirildi. Lu-177 PRRT sonrası ilerleyen SSTR-pozitif GEP-NET'te standart tedaviyle karşılaştıran faz 3 ACTION-1 çalışmasının ara analizinde PFS anlamlı uzadı (Ekim 2026 ön duyurusu; sayısal sonuçlar henüz yayımlanmadı). Faz 3 dozu 10.2 MBq, 8 hafta arayla 4 siklustur. Alfa yayıcı hedefe yönelik bir radyofarmasötikte bildirilen ilk olumlu faz 3 sonucudur; henüz onaylı değildir
•
Pb-212 DOTAMTATE (AlphaMedix): Faz 2 ALPHAMEDIX-02'de 2.5 MBq/kg (67.6 µCi/kg), 8 hafta arayla 4 siklus ile objektif yanıt PRRT almamış hastalarda %54, daha önce Lu-177 PRRT almış hastalarda %31 bulundu (ESMO 2025). FDA Şubat 2024'te atılım tedavisi statüsü verdi; henüz onaylı değildir. Pb-212'nin yarı ömrü 10.6 saattir; bozunma zincirindeki Bi-212/Po-212 alfa parçacığı salar
NEDEN ÖNEMLİ? · Lu-177m safsızlığı
•
Nedir: Lu-176'nın nötron yakalamasıyla yapılan doğrudan üretimde (taşıyıcı eklenmiş, c.a. Lu-177) uzun ömürlü izomer Lu-177m de oluşur. Yb-176 → Yb-177 → Lu-177 yoluyla yapılan dolaylı üretimde (taşıyıcısız, n.c.a.) neredeyse hiç yoktur.
•
Sayılarla: Lu-177m T½ 160.4 gün (Lu-177 6.65 gün). Ürün içindeki payı çok küçüktür (sertifikalarda genellikle %0.015'in altında).
•
Klinikte neden önemli: Hastanın dozuna katkısı önemsizdir, ama atıkta uzun süre kalır: Lu-177m içeren atık ve saklama örnekleri yıllarca bekletilmek zorunda kalabilir; ABD'de bozunmaya bırakma yolu yarı ömrü 120 günü geçmeyen radyonüklidlerle sınırlıdır. Ürün ve tedarikçi seçerken üretim yolu sorulur.
•
Sınavda: "Taşıyıcı eklenmiş Lu-177'nin dezavantajı?" → Lu-177m'ye bağlı uzun ömürlü atık (ve daha düşük spesifik aktivite).
•
Kaynak: Vogel ve ark., Eur J Nucl Med Mol Imaging 2021; Balzer ve ark., EJNMMI Radiopharm Chem 2023; US NRC 10 CFR 35.92; ENSDF.
26.5 Lu-177 PSMA (Metastatik Prostat Kanseri)12 soru
Genel İlkeler
•
PSMA (Prostate-Specific Membrane Antigen): Prostat kanseri hücrelerinde aşırı eksprese edilen transmembran glikoprotein
•
Lu-177 PSMA-617 (Pluvicto): FDA (Mart 2022) ve EMA (Aralık 2022) onaylı. Lu-177 PSMA-I&T'nin farmakokinetiği ve dozimetrisi benzerdir; kanıt düzeyi daha düşüktür (EANM/SNMMI 2023)
•
Lu-177 → beta emiter (terapötik) + gama emiter (görüntüleme)
•
PSMA-617 → PSMA'ya yüksek afiniteli küçük molekül ligand
•
Hedef: Metastatik kastrasyon-rezistan prostat kanseri (mCRPC)
•
Temmuz 2026'da FDA, Lu-177 PSMA-617'yi androjen reseptör yolu inhibitörüyle (ARPI) birlikte PSMA-pozitif metastatik hormona duyarlı prostat kanserinde de onayladı (PSMAddition). Onaylı basamaklar: taksan ve ARPI sonrası mCRPC (VISION, 2022), ARPI sonrası taksan öncesi mCRPC (PSMAfore, Mart 2025), hormona duyarlı hastalık (PSMAddition, Temmuz 2026)
VISION Çalışması
•
Faz III, randomize, açık etiketli çalışma
•
PSMA-pozitif mCRPC (en az bir androjen reseptör yolu inhibitörü ve 1-2 taksan sonrası progresyon)
•
Lu-177 PSMA-617 + standart bakım vs yalnız standart bakım
•
OS: 15.3 ay vs 11.3 ay (HR 0.62, p<0.001) → ~4 ay OS avantajı
•
rPFS: 8.7 ay vs 3.4 ay (HR 0.40, p<0.001)
•
PSA yanıtı (≥%50 düşüş): %46 vs %7.1
•
Sonuç: Lu-177 PSMA-617 → mCRPC'de hem OS hem rPFS'yi anlamlı artırdı
TheraP Çalışması
•
Faz II, randomize çalışma
•
Lu-177 PSMA-617 vs kabazitaksel (mCRPC, dosetaksel sonrası)
•
PSA yanıtı (≥%50): %66 vs %37 (p<0.001)
•
PFS: Medyan her iki kolda 5.1 ay, ancak Lu-177 PSMA ile anlamlı olarak daha uzun (HR 0.63; 12. ayda progresyonsuz %19 vs %3; yarar 6. aydan sonra belirginleşir). Genel sağkalım benzer (36 ayda sınırlı ortalama sağkalım 19.1 vs 19.6 ay)
•
Daha az Grade 3-4 yan etki Lu-177 PSMA grubunda
•
Sonuç: Lu-177 PSMA-617 → kabazitaksele göre daha iyi PSA yanıtı ve daha az toksisite
PSMAfore Çalışması
•
Faz III, randomize çalışma
•
PSMA-pozitif mCRPC, androjen reseptör yolu inhibitörü sonrası (taksan öncesi)
•
Lu-177 PSMA-617 vs androjen reseptör yolu inhibitörü değişikliği
•
rPFS: 12.0 ay vs 5.6 ay (HR 0.43, p<0.0001)
•
Sonuç: Lu-177 PSMA-617 → taksan öncesi mCRPC'de de etkili → endikasyon genişlemesi
•
PSMAddition (ESMO 2025): Tedavi almamış ya da en fazla 45 gün tedavi almış PSMA-pozitif metastatik hormona duyarlı prostat kanseri (1144 hasta); ADT + ARPI ± Lu-177 PSMA-617 (7.4 GBq × 6, 6 hafta arayla). rPFS anlamlı uzadı (HR 0.72; medyanlara henüz ulaşılmadı); genel sağkalımda olumlu eğilim (HR 0.84, anlamlı değil). En sık yan etki ağız kuruluğu; derece ≥3 sitopeni %14.4 vs %5.0. Radyoligand tedavinin hormona duyarlı evrede ilk faz 3 kanıtıdır
•
SPLASH (ESMO 2024): ARPI sonrası, kemoterapi almamış mCRPC; Lu-177 PSMA-I&T (PNT2002; 6.8 GBq × 4, 8 hafta arayla) ile ARPI değişikliği karşılaştırıldı. rPFS 9.5 vs 6.0 ay (HR 0.71); genel sağkalımda fark gösterilemedi (kontrol grubunda çapraz geçiş). ECLIPSE: Lu-177 PSMA-I&T (7.4 GBq × 6, 6 hafta arayla) ile ARPI değişikliği; birincil sonlanım (rPFS) karşılandı (Kasım 2024 duyurusu); Kasım 2026 itibarıyla sayısal sonuçlar yayımlanmadı ve onay yok
Tedavi Protokolü
•
Doz: 7.4 GBq (200 mCi) IV infüzyon
•
Siklus: 6 siklus, 6 hafta arayla
•
Toplam kümülatif doz: 44.4 GBq (1200 mCi)
•
Tedavi öncesi: Ga-68 PSMA-11 veya F-18 DCFPyL (Pylarify) PET/CT ile PSMA pozitifliği doğrulanmalı
•
PSMA-pozitif (VISION ölçütü): En az 1 metastatik lezyonda tutulum karaciğerden yüksek + boyut ölçütünü karşılayan PSMA-negatif lezyon yok (solid organ ≥1 cm, lenf nodu kısa aksı ≥2.5 cm, yumuşak doku bileşeni ≥1 cm olan kemik lezyonu)
Hasta Seçimi
•
PSMA PET/CT pozitif mCRPC
•
En az bir androjen reseptör yolu inhibitörü (abirateron veya enzalutamid) almış
•
En az bir taksan almış (VISION kriterleri) VEYA taksan öncesi (PSMAfore kriterleri)
•
EANM/SNMMI 2023 taksan öncesi kullanımı yalnız dosetaksele uygun olmayan hastalarda önermişti (orta güçte öneri; dosetakseli tolere edebilecek hastada yarar-risk dengesi belirsizdi). PSMAfore sonrasında ABD onayı Mart 2025'te taksan öncesi kullanımı da kapsayacak biçimde genişletildi
•
FDG-pozitif/PSMA-negatif lezyonlar → kötü prognoz, Lu-177 PSMA'dan fayda görmez
•
Yeterli kemik iliği, böbrek ve karaciğer fonksiyonu. EANM/SNMMI 2023'e göre mutlak kontrendikasyon tanımlanmaz; göreceli kontrendikasyonlar: beklenen yaşam <3 ay (amaç palyasyon değilse), ECOG ≥3, yönetilemeyen idrar inkontinansı, akut idrar yolu tıkanıklığı ya da hidronefroz (risk varsa bazal Tc-99m MAG3 ya da DTPA sintigrafisi), GFR <30 mL/dk ya da kreatinin >2 × üst sınır, karaciğer enzimleri >5 × üst sınır, akut enfeksiyon, lökosit <2.5/nL, nötrofil <1.5/nL, trombosit <75/nL (tümöre bağlı sitopenide, ör. süperskanda, yakın kan sayımı izlemiyle tedavi edilebilir)
BOARD İPUCU
▸
"Lu-177 PSMA tedavisi öncesi hangi görüntüleme zorunlu?"
→ PSMA PET/CT (Ga-68 PSMA-11 veya F-18 DCFPyL).
▸
"PSMA-negatif lezyonlar ne anlama gelir?"
→ Dediferansiasyon → Lu-177 PSMA'dan fayda görmez → FDG PET/CT ile değerlendir.
▸
"VISION çalışmasında OS farkı?"
→ 4 ay (15.3 vs 11.3 ay).
Yan Etkiler
•
Kemik iliği baskılanması: Anemi, trombositopeni ve lenfopeni en sık görülen ciddi (derece ≥3) toksisitedir; genel olarak en sık yan etkiler ise yorgunluk, ağız kuruluğu ve bulantıdır
•
Kserostomi (ağız kuruluğu): Tükürük bezlerinde PSMA ekspresyonu → Lu-177 tutulumu
•
Tükürük bezi koruması: Soğuk kompres, sialagoglar → etkinliği tartışmalı
•
Böbrek toksisitesi: Proksimal tübülde PSMA ekspresyonu → genellikle hafif
•
Yorgunluk
•
Bulantı
•
MDS/AML: Uzun vadede nadir
•
Yan etki yönetimi (EANM/SNMMI 2023): Derece ≥3 yan etki hastaların %10'undan azında görülür. Sikluslar arasında derece 3-4 hematolojik toksisitede sonraki siklus 2 hafta ertelenir, düzelme yoksa iptal edilir (G-CSF ile radyoaktivite arasında en az 2 hafta); tedavi günü derece ≥2 hematolojik toksisite ya da eGFR'de >%40 düşüş (hâlâ >30 mL/dk) varsa aktivite %20 azaltılır; GFR <30 mL/dk, 4 haftada düzelmeyen yaşamı tehdit eden toksisite ya da AST/ALT >5 × üst sınırda tedavi kesilir. Hafif kserostomide yapay tükürük; tükürük bezini korumaya yönelik girişimler (oral glutamat, atropin, işaretsiz ligandla ön doz) için genel öneri yoktur. İlk haftada ağrı alevlenmesi olabilir (steroid ya da NSAİİ)
EANM Notları (Lu-177 PSMA):
•
Hasta seçimi: PSMA PET/BT'de metastatik lezyonların tutulumu normal karaciğerinkinden belirgin olarak yüksek olmalıdır. EANM/SNMMI 2023: PSMA ekspresyonu tercihen PSMA PET (yoksa Tc-99m PSMA SPECT) ile, PSMA-negatif lenf nodu, visseral ya da litik kemik lezyonlarını dışlamak için BT, MR ya da kemik sintigrafisiyle birlikte değerlendirilir (güçlü öneri). Çapı ≥1 cm olup tutulumu parotisin yarısından düşük (Ga-68 PSMA-11'de yaklaşık karaciğer düzeyi) lezyonu olan hasta tedavi edilmez; lezyonların çoğunda tutulum parotisten yüksekse (yaklaşık SUV >10) yanıt olasılığı en yüksektir. FDG PET herkese zorunlu değildir; canlılığı ya da PSMA negatifliği şüpheli lezyonlarda ve özellikle karaciğer metastazlarında (PSMA-negatif fenotipe dönüşebilir) yararlıdır. Tek lezyonun biyopsisindeki PSMA boyaması PET'in yerini tutmaz
•
Onaylı rejim: 7.4 GBq, 6 (±1) haftada bir, en fazla 6 siklus; klinik uygulamada 6-9.3 GBq ve 4-10 hafta aralıklar güvenli ve etkili bulunmuştur (EANM/SNMMI 2023)
•
Uygulama (EANM/SNMMI 2023): ADT sürdürülür (bisfosfonat ya da denosumab kullanılabilir); geniş alanlı dış RT, kemoterapi ve kemik arayıcı radyofarmasötikler en az 4 hafta önce kesilir. Hidrasyon 30 dk önce başlayarak 500-1000 mL %0.9 NaCl (250 mL/saat); ilaç >30 saniyede yavaş IV verilir, öncesinde ve sonrasında serum fizyolojikle yıkanır; ilk 6-10 saatte sık idrar yapılır. Yerel mevzuata göre 48-72 saat izolasyon gerekebilir, ayaktan tedavide ~2 saat gözlenir. Tedaviden >2 saat sonra en az bir planar görüntü alınır (ekstravazasyon ve dağılım; 208 keV için orta enerji kolimatör). Tedavi sırasında ve sonrasında 3 ay kontrasepsiyon
•
Kan sayımı ve kreatinin her siklustan 2-3 hafta sonra (beklenen nadir) ve son siklustan 4-6 hafta sonra kontrol edilir; her siklustan önce en çok 5 günlük laboratuvar (kan sayımı, kreatinin/eGFR, AST, ALT, bilirubin, albümin, ALP, LDH, PSA, CRP) gerekir. PSA her siklusta ölçülür; alevlenme (flare) ya da gecikmiş yanıt olasılığı nedeniyle 2. siklustan 2-3 hafta sonra güvenilir hale gelir, sonrasında >%25 artış yeniden evrelemeyi gerektirir (PCWG3). Yeniden evreleme genellikle 12 haftada bir, PSMA PET/BT ve PSMA-negatif lezyonları gösterecek ikinci bir yöntemle (tanısal BT, kemik sintigrafisi ya da FDG PET) yapılır; tedavinin sürdürülmesinde ana ölçüt hastanın bildirdiği iyilik halidir (EANM/SNMMI 2023)
•
Görüntüleme: Lu-177'nin gama fotonları 113 ve 208 keV, yarı ömrü 6.6 gündür; bu özellik çok zaman noktalı nicel SPECT/BT dozimetrisine olanak verir
•
Görüntüleme zamanları: 1-4 saat, 18-24 saat ve 5-7 gün (90-96. saatte alınan görüntü böbrek dozimetrisini iyileştirir)
•
En sık yan etkiler: Yorgunluk, ağız kuruluğu, bulantı. ABD'de daha önce taksan almamış hastalarda kullanım onayı Mart 2025'te genişletildi
Lu-177 PSMA Ortalama Absorbe Dozlar (EANM):
| Organ/Doku | Absorbe Doz (Gy/GBq) |
|---|---|
| Kırmızı kemik iliği | 0.03 |
| Böbrek | 0.4-0.8 |
| Tükürük bezleri | 0.5-1.9 |
| Lakrimal bezler | 0.4-3.8 |
| Tümör lezyonları | ~1-8 |
•
VISION dozimetri alt çalışması (29 hasta, ilk siklus): lakrimal bez 2.1, tükürük bezleri 0.63, böbrek 0.43, kırmızı kemik iliği 0.035 Gy/GBq; altı siklusta kümülatif böbrek ~19 Gy, kemik iliği ~1.5 Gy. Sabit aktiviteyle onaylı kullanımda hastaya özgü dozimetri zorunlu değildir; AB'de (2013/59/Euratom md. 56) en az bir tedavi sonrası görüntüleme gerekir (EANM/SNMMI 2023)
Ac-225 PSMA-617 (EANM)
•
Ac-225: Yarı ömrü 9.9 gündür; bozunma zincirinde 4 alfa parçacığı salınır; dokudaki menzili 47-85 µm'dir (yüksek LET)
•
Araştırmalarda kullanılan aktivite: Siklus başına ~100 kBq/kg, 6-8 hafta arayla
•
Hasta seçimi: PSMA ekspresyonu yüksek olan ve onaylı seçenekleri tüketmiş ya da bunlara uygun olmayan mKDPK hastaları
•
Özellikle Lu-177 PSMA'ya karşın progresyon gelişen ve yaygın kemik iliği tutulumu olan hastalarda tercih edilebilir (alfa menzili kısa olduğu için kemik iliği dozu düşüktür)
•
Dışlama ölçütleri: Yönetilemeyen idrar yolu tıkanıklığı, GFR <30 mL/dk, belirgin organ işlev bozukluğu, ciddi miyelosupresyon
•
Meta-analizde PSA'da ≥%50 düşüş olguların ~%60'ında görülmüştür; en sık toksisite kserostomidir (doz sınırlayıcı organlar tükürük bezleri, böbrek ve kemik iliği)
•
Foton verimi düşük olduğundan tedavi sonrası görüntüleme ve dozimetri zordur
Şekil 26.7: Tedavi radyonüklidlerinin dokudaki menzillerinin karşılaştırılması: alfa (µm) ve beta (mm) yayıcılar.
Bu şekil konuyu anlamana yardımcı oldu mu?
26.6 Ra-223 Diklorür (Kemik Metastazları)9 soru
Genel İlkeler
•
Ra-223 (Xofigo): FDA onaylı (2013)
•
Alfa emiter → yüksek LET, kısa menzil (dokuda 100 µm / 10 hücre çapı)
•
Kalsiyum mimetik → kemik matriksinde hidroksiapatit ile birleşir → osteoblastik metastazlara selektif tutulum
•
Fiziksel yarı ömür: 11.4 gün
•
4 alfa parçacığı salınımı (bozunma zinciri: Ra-223 → Rn-219 → Po-215 → Pb-211 → Bi- 211)
•
Hedef: Semptomatik kemik metastazlı kastrasyon-rezistan prostat kanseri (mCRPC)
Şekil 26.8: Ra-223 bozunma zinciri ve osteoblastik metastazda hidroksiapatite birleşerek kısa menzilli alfa ışınlaması (şematik).
Bu şekil konuyu anlamana yardımcı oldu mu?
ALSYMPCA Çalışması
•
Faz III, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma
•
Semptomatik kemik metastazlı mCRPC (bilinen visseral metastaz yok)
•
Ra-223 + en iyi standart bakım vs plasebo + en iyi standart bakım
•
OS: 14.9 ay vs 11.3 ay (HR 0.70, p<0.001) → ~3.6 ay OS avantajı
•
Semptomatik iskelet olayı (SSE): Geciktirildi (15.6 ay vs 9.8 ay)
•
Tüm alt gruplarda OS avantajı
•
Sonuç: Ra-223 → kemik metastazlı mCRPC'de OS'yi artıran ilk alfa emiter
Tedavi Protokolü
•
Doz: 55 kBq/kg (1.49 µCi/kg) IV enjeksiyon
•
Siklus: 6 siklus, 4 hafta arayla
•
Tedavi öncesi: Kemik sintigrafisi veya NaF PET/CT ile kemik metastazları doğrulanmalı
•
Visseral metastaz yokluğu → önemli seçim kriteri (ERA-223 çalışmasında abirateron + Ra- 223 kombinasyonu → fraktür riski artışı → abirateron ile eş zamanlı kullanılmamalı)
Şekil 26.9: Lu-177 DOTATATE, Lu-177 PSMA-617 ve Ra-223 tedavilerinin standart siklus şemaları.
Bu şekil konuyu anlamana yardımcı oldu mu?
Endikasyonlar ve Kontrendikasyonlar
Endikasyonlar:
•
mCRPC + semptomatik kemik metastazları
•
Bilinen visseral metastaz yok
•
Sintigrafide ≥2 kemik metastazı (semptomatik hastalık)
Kontrendikasyonlar:
•
Visseral metastaz varlığı (karaciğer, akciğer, beyin)
•
Kemik iliği yetmezliği (ANC <1500, PLT <100.000, Hb <10)
•
SNMMI/EANM 2023: Sonraki sikluslardan önce (2 hafta içinde) nötrofil ≥1 × 10⁹/L ve trombosit ≥50 × 10⁹/L olmalıdır; 6-8 haftada düzelmezse tedavi genellikle bırakılır. Sağkalım yararı nedeniyle beklenen yaşamın ≥6 ay olması tercih edilir. Başlamadan önce viseral hastalığı dışlamak için toraks-abdomen-pelvis BT çekilir. Ra-223 ile yeniden tedavi onaylı değildir; Sr-89, Sm-153 ve Ra-223 arasında sağkalım yararı yalnız Ra-223'te gösterilmiştir
•
Crohn hastalığı ve ülseratif kolit göreceli kontrendikasyondur (GİS yoluyla atıldığı için alevlenme ve mukoza hasarı riski vardır; veri bulunmadığından yarar-risk dikkatle değerlendirilmelidir)
•
Abirateron/prednizolon ile kombinasyon → kontrendike (ERA-223: fraktür riski artışı)
BOARD İPUCU
▸
"Ra-223 neden sadece kemik metastazlarında etkili?"
→ Alfa emiter → çok kısa menzil (100 µm) → sadece kemik yüzeyinde etkili, yumuşak doku metastazlarına ulaşamaz.
▸
"Ra-223 ile abirateron kombinasyonu güvenli mi?"
→ HAYIR → ERA-223 çalışması → fraktür riski artışı → kontrendike.
▸
"ALSYMPCA'da OS farkı?"
→ 3.6 ay (14.9 vs 11.3 ay).
Şekil 26.10: Radyonüklid tedavide temel randomize çalışmaların (NETTER-1, VISION, TheraP, PSMAfore, ALSYMPCA) sonuçları.
Bu şekil konuyu anlamana yardımcı oldu mu?
Yan Etkiler
•
Kemik iliği süpresyonu: Trombositopeni (en sık doz sınırlayıcı), anemi, nötropeni
•
GIS: Bulantı, diyare, kusma → genellikle hafif
•
Kemik ağrısında geçici artış (flare): İlk 1-2 hafta
•
Fraktür riski: Özellikle abirateron kombinasyonunda (ERA-223)
•
Miyelosüpresyon: Kümülatif, her siklusta izlenmeli
EANM Notları (Ra-223):
•
Enerjinin ~%95'i alfa parçacıklarıyla verilir; atılım esas olarak dışkıyladır, idrarla atılan miktar ~%5'tir
•
İlk uygulamadan önce: Hb ≥10 g/dL, trombosit ≥100×10⁹/L, ANC ≥1.5×10⁹/L; sonraki uygulamalardan önce: ANC ≥1.0×10⁹/L, trombosit ≥50×10⁹/L
•
Hematolojik değerler, ALP ve PSA her uygulamadan önce kontrol edilir; kırık riski tedaviden sonra en az 24 ay izlenir
–
Ra-223'te tedavi yanıtının değerlendirilmesi (ALP, PSA, kemik sintigrafisinde alevlenme) için bkz. 26.12
•
Kan değerleri çoğunlukla 2-3. haftalarda en düşük düzeye iner; başka sistemik tedavilerle birlikte kullanılması önerilmez
•
PEACE-3 (EORTC 1333; Ann Oncol 2025-2026): Kemik metastazlı mCRPC'de birinci basamakta enzalutamid + Ra-223 (6 siklus) ile tek başına enzalutamid karşılaştırıldı. rPFS 19.4 vs 16.4 ay (HR 0.69); genel sağkalım uzadı (son analiz HR 0.76). ERA-223 sonuçlarından sonra Mart 2018'de kemik koruyucu ilaç (zoledronik asit ya da denosumab) zorunlu tutuldu; kırık oranı kombinasyonda %24.3, enzalutamidde %13.4 idi ve kemik koruyucu ilaçla belirgin azaldı. Ra-223 bir ARPI ile birlikte verilecekse kemik koruyucu ilaç şarttır; abirateronla birlikte kullanımı ise kontrendike kalır
26.7 Y-90 Mikrosfer (Radyoembolizasyon – Karaciğer)10 soru
Genel İlkeler
•
Y-90 (İtriyum-90): Saf beta emiter (Eβmax = 2.28 MeV, ortalama 0.94 MeV)
•
Beta menzili dokuda: ortalama 2.5 mm, maksimum 11 mm
•
Fiziksel yarı ömür: 64.1 saat (2.67 gün)
•
Gama emisyonu yok → görüntüleme için Bremsstrahlung SPECT veya PET/CT (iç çift oluşumu)
•
Mikrosferler hepatik artere kateter ile enjekte edilir → tümör vaskülaritesine göre dağılır
•
Tümörler ağırlıklı olarak hepatik arterden, normal karaciğer parankimi ağırlıklı olarak portal venden beslenir → selektif tümör hedefleme
NEDEN ÖNEMLİ? · Y-90 görüntülemesi: Bremsstrahlung SPECT ve iç çift PET
Animasyonda gör: Şekil 26.11 →
•
Nedir: Y-90 gama yaymaz. İki yolla görüntülenir: beta parçacıkları dokuda yavaşlarken oluşan sürekli spektrumlu frenleme ışınımıyla (Bremsstrahlung SPECT) ya da Zr-90'ın uyarılmış 0⁺ düzeyinden çok nadir gerçekleşen iç çift oluşumundaki pozitronun anihilasyonuyla (PET).
•
Sayılarla: İç çift oluşumu bozunma başına yalnız 31.86 × 10⁻⁶'dır (~32 ppm): aktivite yüksek olsa da gerçek koinsidans az, rastgele koinsidans payı yüksektir ve yatak başına uzun çekim gerekir; LSO/LYSO kristallerinin Lu-176 taban aktivitesi de zemine eklenir. Bremsstrahlung spektrumunda fotopik yoktur: geniş pencere, yüksek saçılma ve septum penetrasyonu çözünürlüğü ve nicelliği bozar.
•
Klinikte neden önemli: Radyoembolizasyondan sonra mikrosfer dağılımını doğrulamak (mide, duodenum, akciğer gibi hedef dışı birikim) ve tedavi sonrası dozimetri için yapılır; nicel doz hesabında Y-90 PET/BT, Bremsstrahlung SPECT/BT'den daha doğrudur. EANM 2022 kılavuzu tedavi sonrası görüntülemeyi önerir.
•
Sınavda: "Y-90 PET nasıl mümkün olur?" → Zr-90'ın uyarılmış düzeyinde çok düşük olasılıklı (~32 × 10⁻⁶) iç çift oluşumu pozitron üretir.
•
Kaynak: Selwyn ve ark., Appl Radiat Isot 2007; Conti ve Eriksson, EJNMMI Phys 2016; Weber ve ark. (EANM), Eur J Nucl Med Mol Imaging 2022.
Mikrosfer Tipleri
Reçine Mikrosferler (SIR-Spheres):
•
Çap: 20-60 µm (ortalama 32 µm)
•
Aktivite/mikrosfer: 50 Bq
•
Mikrosfer sayısı: 40-80 milyon (doz başına)
•
Daha fazla emboli etkisi (daha fazla mikrosfer)
•
BSA (Body Surface Area) yöntemi veya partisyon modeli ile doz hesaplanır
•
EANM 2022: Mümkün olduğunda (tümör segmente edilebiliyor ve ürün için tümörisidal doz ile en yüksek tolere edilen doz verileri varsa) çok kompartmanlı (bölme) ya da voksel tabanlı dozimetri kullanılır; reçine mikrosferde uluslararası uzman paneli BSA ve tek kompartman yöntemlerini artık önermemektedir. Dozimetrik olmayan hesap az ya da fazla tedaviye yol açabilir; ikisi de zararlıdır. Ho-166 mikroküre: tüm karaciğerin ortalama dozu 60 Gy'yi aşmamalıdır; scout doz (250 MBq) akciğer şantını MAA'dan daha doğru öngörür
Cam Mikrosferler (TheraSphere):
•
Çap: 20-30 µm (ortalama 25 µm)
•
Aktivite/mikrosfer: 2500 Bq
•
Mikrosfer sayısı: 1.2-8 milyon (doz başına)
•
Daha az emboli etkisi (daha az mikrosfer, daha yüksek spesifik aktivite)
•
MIRD bazlı doz hesaplaması → hedef doz: 80-150 Gy (karaciğer lobuna)
Solda karaciğerde portal ven ve hepatik arter, arteriyel beslenen tümör ve kateterden verilen mikrosferlerin takılması; ikinci adımda MAA partiküllerinin bir kısmının tümör şantından akciğerlere ulaşması. Sağda reçine ve cam mikrosfer karşılaştırması, ölçülen şant ve şant fraksiyonuna göre doz ayarı.
Sürekli akış · sarılmaz
Y-90 mikrosferler arteriyel beslenen tümörde takılıp yerinde ışınlar; MAA ile ölçülen akciğer şantı dozu belirler (>%20 kontrendike).
Kaynak: mikrosfer özellikleri, şant formülü ve doz ayarı kitap 26.7; dolaşım OpenStax A&P 2e §20.5, §23.6. Dağılım oranları ve parçacık sayıları temsilî. β⁻ menzili penceresi: enerji Y-90 spektrumundan (ENSDF), iz NIST ESTAR enerji kaybı ve çoklu saçılmayla; 3000 bozunmada ortalama net uzaklık 3.1 mm, en uzun 9.5 mm; Emax için yol uzunluğu 11.3 mm. Mikrosfer ölçekli değil.
Kullanım: çizime tek tık durdurur ve sürdürür; ↑ ↓ ya da alttaki düğmeler birinci adımda mikrosfer türünü, ikinci adımda şant oranını değiştirir; ← → adımları değiştirir.
Bu animasyon konuyu anlamana yardımcı oldu mu?
Şekil 26.11: Y-90 radyoembolizasyonun dayandığı çift kanlanma ilkesi ve reçine/cam mikrosfer özellikleri (şematik).
Endikasyonlar
•
Hepatoselüler karsinom (HCC): Cerrahi veya transplantasyon adayı olmayan, TACE'ye uygun olmayan
–
Köprü tedavisi (transplantasyon öncesi downstaging)
–
Portal ven trombozu varlığında (TACE kontrendike iken Y-90 verilebilir)
•
Karaciğer metastazları: Kolorektal kanser, nöroendokrin tümör, meme kanseri vb.
–
Kemoterapi ile kombinasyon veya kemoterapi sonrası
•
İntrahepatik kolanjioselüler karsinom
•
Kontrendikasyonlar: Akciğer şantının >%20 olması (ya da akciğer dozunun >30 Gy olması), düzeltilemeyen GİS akımı, dekompanse karaciğer yetmezliği (bilirubin >2 mg/dL, asit), yaygın karaciğer dışı hastalık, anjiyografinin kontrendike olması
•
EANM 2022 kontrendikasyonları: Gebelik ve emzirme, beklenen yaşam <3 ay, klinik karaciğer yetmezliği (asit, sarılık, ensefalopati), yaygın karaciğer dışı hastalık (hiler lenf nodu ≤2 cm ve ≤5 adet ≤1 cm akciğer nodülü çoğunlukla kabul edilir), anjiyografik olarak düzeltilemeyen GİS aktivitesi (safra kesesi, lenf nodu, falsiform ligament hariç), Child-Pugh >B7, hedeflemesi kötü ana portal ven trombozu, AST/ALT >5 × üst sınır ya da yüksek bilirubin (özellikle iki loblu tedavide dikkat). Önceki dış RT'de karaciğerin ≥30 Gy alan oranı hepatotoksisitenin en güçlü belirleyicisidir; yinelenen tedavide en az 3 ay ara verilir. REILD (bilirubin artışı, düşük albümin, asit) çoğunlukla 2-6. ayda başlar; ilk kontrol 2-4. haftada
•
Radyasyon segmentektomisi: Tek ve ≤8 cm HCC'de tek bir segmente ablatif doz (cam mikrosfer) verilir; amaç küratiftir (LEGACY). BCLC 2022'de rezeksiyon ya da ablasyon uygun değilse erken evrede bir seçenek olarak yer alır
Tedavi Öncesi Değerlendirme
Tc-99m MAA Şant Çalışması (Zorunlu):
•
Hepatik artere kateter ile Tc-99m MAA enjeksiyonu
•
Hepatopulmoner şant hesaplanır:
Şant (%) = Akciğer sayımı / (Akciğer sayımı + Karaciğer sayımı) × 100
•
Şant <%10: Tam doz verilebilir
•
Şant %10-15: Doz %20 azaltılır
•
Şant %15-20: Doz %40 azaltılır
•
Şant >%20: Tedavi kontrendike (radyasyon pnömonitis riski)
•
Akciğer kümülatif doz limiti: Tek seansta ≤30 Gy, kümülatif ≤50 Gy
•
EANM 2022: Şanta göre doz azaltma basamakları (yukarıdaki) ürün bilgisine dayanır; akciğer dozunun tek seansta >30 Gy ya da toplamda >50 Gy olması mutlak kontrendikasyon değildir, çünkü atenüasyon düzeltmesiz planar MAA şantı olduğundan yüksek gösterir. Şant >%10 ise akciğerleri de kapsayan atenüasyon ve saçılma düzeltmeli SPECT/BT önerilir. Hepatik artere ~150 MBq Tc-99m MAA verilir, MAA parçalandığı için görüntüleme olabildiğince erken (tercihen 1 saat içinde) yapılır; midede serbest perteknetatın şant sanılmaması için önceden ağızdan perklorat düşünülebilir. Tedavi ön değerlendirmeden sonra ideal olarak 15 gün içinde yapılır. Tedavi sonrası Y-90 PET ya da bremsstrahlung SPECT/BT ile tümör tutulumu, akciğer dozu ve karaciğer dışı birikim doğrulanır (Ho-166'da SPECT/BT 2-5. günde)
Ekstrahepatic Şant Değerlendirmesi:
•
Tc-99m MAA SPECT/CT → GIS organlarına (mide, duodenum) aberan akım kontrolü
•
GIS'e şant varsa → koil embolizasyon ile aberan damarlar kapatılır
•
Gastroduodenal arter, sağ gastrik arter, falciform arter → embolize edilmeli
BOARD İPUCU
▸
"Y-90 radyoembolizasyon öncesi Tc-99m MAA şant çalışması neden zorunlu?"
→ (1) Hepatopulmoner şant hesaplanır → >%20 ise tedavi kontrendike (radyasyon pnömonitis). (2) Ekstrahepatik şant değerlendirilir → GIS'e aberan akım varsa → koil embolizasyon gerekir.
▸
"Y-90'ın TACE'ye göre avantajı?"
→ Portal ven trombozu varlığında uygulanabilir (TACE kontrendike).
Solda karaciğerde portal ven ve hepatik arter, arteriyel beslenen tümör ve kateterden verilen mikrosferlerin takılması; ikinci adımda MAA partiküllerinin bir kısmının tümör şantından akciğerlere ulaşması. Sağda reçine ve cam mikrosfer karşılaştırması, ölçülen şant ve şant fraksiyonuna göre doz ayarı.
Sürekli akış · sarılmaz
Y-90 mikrosferler arteriyel beslenen tümörde takılıp yerinde ışınlar; MAA ile ölçülen akciğer şantı dozu belirler (>%20 kontrendike).
Kaynak: mikrosfer özellikleri, şant formülü ve doz ayarı kitap 26.7; dolaşım OpenStax A&P 2e §20.5, §23.6. Dağılım oranları ve parçacık sayıları temsilî. β⁻ menzili penceresi: enerji Y-90 spektrumundan (ENSDF), iz NIST ESTAR enerji kaybı ve çoklu saçılmayla; 3000 bozunmada ortalama net uzaklık 3.1 mm, en uzun 9.5 mm; Emax için yol uzunluğu 11.3 mm. Mikrosfer ölçekli değil.
Kullanım: çizime tek tık durdurur ve sürdürür; ↑ ↓ ya da alttaki düğmeler birinci adımda mikrosfer türünü, ikinci adımda şant oranını değiştirir; ← → adımları değiştirir.
Bu animasyon konuyu anlamana yardımcı oldu mu?
Şekil 26.12: Tc-99m MAA ile hepatopulmoner şant hesaplaması ve şant fraksiyonuna göre Y-90 doz ayarı.
Doz Hesaplama
BSA Yöntemi (Reçine Mikrosferler):
A (GBq) = (BSA − 0.2) + Tümör hacmi / (Tümör hacmi + Normal karaciğer hacmi)
MIRD Yöntemi (Cam Mikrosferler):
A (GBq) = [D (Gy) × M (kg)] / 50
•
D: Hedef absorbe doz (genellikle 80-150 Gy)
•
M: Hedef karaciğer lobu kitlesi
Partisyon Modeli:
•
Tümör, normal karaciğer ve akciğer kompartmanlarına ayrı ayrı doz hesaplanır
•
En doğru yöntem ancak en karmaşık
Yan Etkiler
•
Post-radyoembolizasyon sendromu: Yorgunluk, bulantı, ateş, karın ağrısı → en sık (%20- 70)
•
Radyasyon pnömonitis: Yüksek hepatopulmoner şantta → doz limitlerine uyulmalı
•
GIS ülserasyonu: Ekstrahepatik şant kontrol edilmezse → mide/duodenum ülseri
•
Radyasyon hepatiti (REILD): Nadir ancak ciddi → normal karaciğer parankimine aşırı doz
•
Biliyer komplikasyonlar: Kolanjit, biliyer striktür
•
Lenfopeni: Sık ancak genellikle klinik olarak önemsiz
EANM Notları (Y-90 Radyoembolizasyon):
•
Tedavide kateter MAA test dozunun verildiği konuma yerleştirilmelidir; profilaktik PPI çoğunlukla 6 hafta verilir
•
HCC'de daha iyi sonuçla ilişkili tümör dozu: Cam mikrosferde ≥205 Gy, reçine mikrosferde ≥120 Gy
•
SIR-Spheres için dışlama ölçütü: Akciğer şantının >%20 olması ya da tek seansta öngörülen akciğer dozunun >30 Gy olması
•
İzlem ve yanıt (EANM 2022): İlk laboratuvar ve klinik değerlendirme tedaviden 2-4 hafta sonra yapılır (izlem karaciğerin önceki durumuna, örneğin siroza, ve tedavi edilen karaciğer oranına göre planlanır); ilk kesitsel görüntüleme yaklaşık 3. aydadır. FDG PET'te metabolik yanıt 4-6 haftada görülebilirken anatomik yanıt 2-3 ay sürebilir. Yalnız boyuta dayanan RECIST nekrozu ve azalan perfüzyonu göz ardı ettiğinden HCC'de canlı tümörü ölçen mRECIST kullanılır; nöroendokrin metastazlarda RECIST yanıtı sağkalımla ilişkilidir, hipervasküler tümörde mRECIST yararlı olabilir; intrahepatik kolanjiyokarsinomda EASL, mRECIST ya da Choi ölçütleri sağkalımla ilişkilidir. Radyoembolizasyona bağlı karaciğer hastalığı (REILD: hiperbilirubinemi, hipoalbuminemi, asit) tipik olarak 2-6. aylarda, hastalık ilerlemesi olmadan gelişir. Tekrarlayan tedavide karaciğerin rejenerasyonu için en az 3 ay aralık bırakılır
I-131 Lipiodol (EANM):
•
Ameliyat edilemeyen, histolojik olarak doğrulanmış primer HCC'de hepatik arterden floroskopi altında yavaş enjeksiyonla uygulanır
•
Standart aktivite 2.22 GBq (60 mCi); ~1 hafta sonra tüm vücut görüntülemesiyle dağılım ve dozimetri değerlendirilir
•
Mutlak dışlama ölçütleri: Gebelik ya da emzirme, beklenen yaşam süresinin <1 ay olması, hepatik ensefalopati, OKUDA III, kontrast madde alerjisi
•
Yan etkiler: Ateş, enjeksiyon sırasında karaciğer bölgesinde ağrı, nadiren akut pnömonit; günümüzde yerini büyük ölçüde Y-90 mikrosferler almıştır
•
Randomize çalışmalarda TACE ile benzer etkinlik gösterir ve daha iyi tolere edilir; küratif rezeksiyondan sonra adjuvan olarak uygulandığında nüksü azalttığı gösterilmiştir
26.8 Sr-89 ve Sm-153 (Palyatif Kemik Ağrısı)7 soru
Genel İlkeler
•
Yaygın osteoblastik kemik metastazlarında ağrı palyasyonu
•
Kemik sintigrafisinde artmış tutulum gösteren lezyonlarda etkili
•
Osteoblastik > osteolitik metastazlarda etkili
•
Kemik palyasyonunda kullanılan ajanların dokudaki ortalama beta menzili: Sm-153 ~0.6 mm (en kısa), Re-186 ~1.1 mm, Sr-89 ~2.4 mm, Re-188 ve P-32 ~3 mm
•
Kemik sintigrafisinde tutulum göstermeyen saf litik lezyonlar (ör. multipl miyelom) tedaviye yanıt vermez; bu nedenle tedaviden önce ağrılı bölgede kemik sintigrafisinin pozitif olması gerekir
•
En sık endikasyon: Prostat kanseri ve meme kanseri kemik metastazları
Sr-89 Klorür (Metastron)
•
Saf beta emiter (Eβmax = 1.46 MeV)
•
Fiziksel yarı ömür: 50.5 gün (uzun)
•
Kalsiyum analoğu → hidroksiapatit ile birleşir
•
Doz: 148 MBq (4 mCi) IV veya 1.5-2.2 MBq/kg
•
Gama emisyonu yok → görüntüleme yapılamaz
–
Aslında 909 keV'lik gama ışını da yayar, ancak bolluğu ~%0.01 olduğu için görüntüleme için yetersizdir; dağılım ancak Bremsstrahlung ile kabaca görüntülenebilir
•
Ağrı yanıtı: %60-80 (2-4 hafta içinde başlar)
•
Flare fenomeni: İlk 48-72 saatte ağrıda geçici artış (%10); SNMMI/EANM 2023: Sr-89'da ~%15, tedaviden 1-5 gün sonra başlar ve 4 güne kadar sürer; Sm-153'te %12-20, çoğunlukla ilk 72 saatte
•
Tekrar doz: En erken 90 gün sonra (uzun yarı ömür nedeniyle)
•
EANM: Standart aktivite 150 MBq; aktivitenin ~%85'i idrarla atılır; IV olarak 4 dakikada yavaşça verilir
–
Kalsiyum tedavisi en az 2 hafta önce kesilir; bisfosfonatlarla birlikte kullanılabilir
–
Kontrasepsiyon 4 ay
Sm-153 EDTMP (Quadramet)
•
Beta emiter (Eβmax = 0.81 MeV) + gama emiter (103 keV → görüntüleme yapılabilir)
•
Fiziksel yarı ömür: 46.3 saat (1.9 gün) (kısa)
•
Fosfonat (EDTMP) ile kemik yüzeyine bağlanır (MDP'ye benzer mekanizma)
•
Kemiğe bağlanmayan bölüm (~%35) ilk ~6 saatte idrarla atılır; bu nedenle görüntülerde böbrekler ve mesane görülebilir. İdrar kaçırma sorunu olan hastada kontaminasyona karşı sonda önlemi alınır
•
Doz: 37 MBq/kg (1 mCi/kg) IV
•
Ağrı yanıtı: %60-70 (1 hafta içinde başlar → Sr-89'dan daha hızlı)
•
Gama emisyonu → tedavi sonrası görüntüleme yapılabilir (doz dağılımı doğrulanır)
•
Tekrar doz: 8 hafta sonra verilebilir (kısa yarı ömür)
•
EANM: Bolus olarak verilir ve iyi hidrasyon sağlanır; metastaz/normal kemik oranı ~5:1'dir; kan değerleri ~4. haftada en düşük düzeye iner ve 6-8 haftada düzelir
Re-186 / Re-188 HEDP (EANM)
•
HEDP kompleksi hidroksiapatite bağlanır; başlıca idrarla atılır (ilk 12-24 saatte hızlı atılım olduğu için idrarla kontaminasyona dikkat edilmelidir)
•
Serbest perrenat (ReO₄⁻) perteknetat gibi NIS aracılığıyla tiroid, mide ve tükürük bezlerinde tutulur; bu nedenle Re ile işaretli ajanlarda perkloratla tiroid blokajı düşünülür
•
Yarı ömür: Re-186 HEDP 3.7 gün, Re-188 HEDP 17 saat
•
Ağrı %60-80 oranında azalır; tekrar tedavi için en az 6-8 hafta beklenir; kan değerleri 3-5. haftalarda en düşük düzeydedir; alevlenme (flare) ~%10
Sr-89 vs Sm-153 Karşılaştırması
| Özellik | Sr-89 (Metastron) | Sm-153 (Quadramet) |
|---|---|---|
| Emisyon | Saf beta | Beta + gama |
| T½ | 50.5 gün | 46.3 saat |
| Mekanizma | Ca analoğu | Fosfonat (EDTMP) |
| Görüntüleme | Yapılamaz | Yapılabilir (103 keV) |
| Yanıt başlangıcı | 2-4 hafta | 1 hafta |
| Tekrar doz | ≥90 gün | ≥8 hafta |
| Miyelosüpresyon | Daha belirgin (uzun T½) | Daha hafif (kısa T½) |
Ortak Yan Etkiler
•
Kemik iliği süpresyonu: En önemli yan etki → trombositopeni, lökopeni
–
Sr-89'da daha belirgin ve uzun süreli (uzun yarı ömür)
–
Sm-153'te daha hafif ve kısa süreli
•
Nadir: Sm-153'te 3-5 hafta, Sr-89'da 12-16 hafta (ABD ürün bilgisi; EANM: Sr-89'da trombosit nadiri 4-6 hafta, düzelme 3-6 ay)
•
Flare fenomeni: Geçici ağrı artışı (ilk 48-72 saat)
•
Kontrendikasyonlar: Ciddi miyelosüpresyon (PLT <60.000, WBC <2400 — ABD ürün bilgisi), beklenen yaşam <3 ay, DIC, renal yetmezlik (Sr-89 renal atılım)
•
EANM'nin göreceli kontrendikasyon eşikleri (Avrupa'da daha temkinli): Hb <90 g/L, lökosit <3.5×10⁹/L, trombosit <100×10⁹/L
•
EANM: Kreatinin >180 µmol/L ve/veya GFR <30 mL/dk ise uygulanmaz; beklenen yaşam süresi tercihen >3 ay olmalıdır (<4 hafta ise uygun değildir)
•
Ortak hazırlık (SNMMI/EANM 2023): Ağrılı odaklarda tutulumu göstermek için tercihen son 3 ay içinde kemik sintigrafisi; kan sayımı tedaviden önceki 2 hafta içinde. Miyelosüpresif kemoterapi uzun etkilide 6-8, diğerlerinde ~4 hafta önce bırakılır; hemibody dış RT tedaviden 2-4 hafta önce durdurulur ve sonrasında kan değerleri düzelene kadar ertelenir. Sm-153 için eşikler: trombosit >60.000/µL (tercihen >100.000), lökosit >2.400/µL (tercihen >5.000), nötrofil >2.000/µL, Hb >10 g/dL. Aktif DIC ciddi trombositopeni riskidir. Ajan IV olarak 1 dakikada yavaşça, kalıcı kateterden verilir; hasta yatırılmaz, aç kalması gerekmez, iyi hidrate edilir. Ağrı yanıtı 1-4 haftada başlar (beklenen yaşam <1 ay ise yararı sınırlı). Sm-153 kan sayımları düzelirse en erken 8 hafta sonra (toplam 3 kez) yinelenebilir; bisfosfonatlarla birlikte kullanılabilir. Gebelik ve emzirme mutlak kontrendikasyondur
•
Nörolojik defisit yapan metastatik invazyonda (ör. medulla basısı) acil eksternal RT ya da nöroşirürji gerekir; radyonüklid tedavi uygun değildir
BOARD İPUCU
▸
"Sr-89 ve Sm-153 arasındaki en önemli fark?"
→ Sr-89 saf beta (görüntüleme yapılamaz, uzun T½), Sm-153 beta + gama (görüntüleme yapılabilir, kısa T½).
▸
"Hangisi daha hızlı etki eder?"
→ Sm-153 (1 hafta vs 2-4 hafta).
▸
"Hangisinde miyelosüpresyon daha belirgin?"
→ Sr-89 (uzun yarı ömür → kümülatif kemik iliği dozu daha yüksek).
Şekil 26.13: Sr-89 ve Sm-153 EDTMP: fiziksel yarı ömür farkının yanıt başlangıcı, tekrar doz aralığı ve miyelosüpresyona yansıması.
Bu şekil konuyu anlamana yardımcı oldu mu?
26.9 Ho-166 Mikrosfer (Karaciğer)3 soru
Genel İlkeler
•
Ho-166 (Holmiyum-166): Beta emiter (Eβmax = 1.85 MeV) + gama emiter (81 keV)
•
Fiziksel yarı ömür: 26.8 saat
•
QuiremSpheres: Ho-166 yüklü poli-L-laktik asit (PLLA) mikrosferler
•
Çap: 20-50 µm
•
Y-90 mikrosferlerden farkları:
–
Gama emisyonu → SPECT görüntüleme yapılabilir (Y-90'da yapılamaz)
–
Paramagnetik → MR görüntüleme yapılabilir
•
Scout doz: Aynı mikrosfer ile düşük aktiviteli scout doz verilebilir (Tc-99m MAA yerine)
Avantajları
•
Üçlü görüntüleme: SPECT (gama), MR (paramagnetik), CT (yüksek Z)
•
Scout doz: Ho-166 mikrosfer ile scout doz → gerçek mikrosfer dağılımını yansıtır (Tc-99m MAA'dan daha doğru)
•
Dozimetri: Tedavi sonrası gerçek doz dağılımı hesaplanabilir
•
EANM: ~250 MBq'lik test (scout) dozu verilir (preSIRT); 1-2 hafta sonra aynı kateter konumlarından tedavi mikrosferleri uygulanır
–
EANM 2022: Scout dozu (250 MBq, yaklaşık 3 milyon mikrosfer) güvenlidir ve akciğer şant oranını ve karaciğer içi dağılımı Tc-99m MAA'dan daha doğru öngörür. Scout ve tedavi aynı anjiyografik konumdan, 20-30 saniyede yavaşça verilir; tedavi ideal olarak ön değerlendirmeden sonraki 15 gün içinde yapılır. Tipik tedavi 20-30 milyon mikrosferdir; kateter gastroduodenal arterin ve sindirim kanalını besleyen arterlerin 3-4 cm'den daha distaline yerleştirilir
–
Aktivite hesabı cam Y-90 mikrosferdeki MIRD yöntemine benzer: 1 kg dokuda 1 GBq Ho-166 beta ışınlarıyla 15.87 Gy verir. Perfüze hacmin ortalama dozu 60 Gy'yi aşabilir, ama tüm karaciğerin ortalama dozu 60 Gy'yi aşmaz
•
Kişiye göre yapılan dozimetride tümör için en az ~60 Gy hedeflenir
Endikasyonlar
•
Y-90 ile aynı endikasyonlar: HCC, karaciğer metastazları
•
Kontrendikasyonlar (EANM 2022; Y-90 ile ortak, bkz. 26.7): gebelik ve emzirme, beklenen yaşam <3 ay, klinik karaciğer yetmezliği (asit, sarılık, ensefalopati), yaygın karaciğer dışı hastalık, scout çalışmasında anjiyografik olarak düzeltilemeyen sindirim kanalı aktivitesi; dikkat gerektirenler: ana portal ven trombozunun iyi hedeflenememesi, kreatinin klirensi <30 mL/dk, hepatik arter kateterizasyonunun kontrendike olması (düzeltilemeyen pıhtılaşma bozukluğu, ağır kontrast alerjisi), karaciğere önceki dış RT
•
Özellikle dozimetri ve görüntüleme avantajı istenen durumlarda
Yan Etkiler
•
Y-90 mikrosferler ile benzer profil
•
Post-radyoembolizasyon sendromu, radyasyon hepatiti, GIS ülserasyonu riski
•
Tedavi sonrası görüntüleme (EANM 2022): SPECT/BT (orta enerji kolimatörü, aşağı saçılma penceresi) aktiviteye göre 2-5. günlerde yapılır; hemen sonra kamerada yaklaşık 1420 MBq'nin üstündeki aktivite ölü zamanı belirgin artırır. Ho-166 paramanyetik olduğu için MR'da T2* ile nicelendirilebilir (cerrahi klips yoksa karaciğerde geri kazanım >%95); ama duyarlılık artefaktı izlem MR'ında gadolinyum tutulumunu ve canlı kalıntı tümörü gizleyebilir. Radyoembolizasyona bağlı karaciğer hastalığı (REILD) genellikle 2-6. aylarda başlar
•
Radyasyon güvenliği (EANM 2022): Gama yayımı nedeniyle tedaviden sonra hastadan doz hızı Y-90'dan belirgin yüksektir ve bu hesaba katılır. Personelde tüm vücut dozu <3 µSv/GBq, en yüksek parmak dozu hazırlıkta 2.9, uygulamada 2.5 µSv/MBq bildirilmiştir; yüzük dozimetresi beta ışınlarına az duyarlı olduğundan gerçek dozu olduğundan düşük gösterebilir. Hazırlık ya da uygulamada kontaminasyon yüksek cilt dozuna yol açabilir. Tedaviden sonra en az 4 ay gebelikten kaçınılır
BOARD İPUCU
▸
"Ho-166 mikrosferin Y-90'a göre görüntüleme avantajı?"
→ Gama yayımıyla SPECT/BT (2-5. gün), paramanyetik özelliğiyle MR'da nicelendirme; aynı mikrosferle scout dozu (250 MBq) şantı MAA'dan doğru öngörür.
▸
"Ho-166'da radyasyon güvenliği Y-90'dan farklı mı?"
→ Evet; gama yayımı nedeniyle hastadan doz hızı belirgin yüksektir.
26.10 Y-90 Ibritumomab (Radyoimmünoterapi)3 soru
Genel İlkeler
•
Y-90 Ibritumomab tiuxetan (Zevalin): Radyoimmünoterapi ajanı
•
Anti-CD20 monoklonal antikor (ibritumomab) + Y-90 (beta emiter)
•
CD20: B-lenfosit yüzey antijeni → B hücreli non-Hodgkin lenfomada (NHL) eksprese edilir
•
Tiuxetan: Şelatör → Y-90'ı antikora bağlar
•
Çapraz ateş (crossfire) etkisi: Y-90 beta menzili ~5 mm → antikor bağlanmayan komşu tümör hücrelerini de öldürür
•
Ön hedefleme (pretargeting): Önce işaretsiz bispesifik ya da biotinli antikor, ardından köprü ya da temizleyici ajan (avidin/streptavidin), en son küçük radyoişaretli hapten (biotin) verilir; tümör/kan oranı yüksek, kemik iliği dozu düşük olur
Endikasyonlar
•
Relaps/refrakter düşük gradeli veya folliküler B hücreli NHL
•
Folliküler lenfomada konsolidasyon tedavisi (birinci remisyon sonrası)
•
CD20-pozitif olmalı
•
Rituximab ile önceden tedavi almış veya rituximab-refrakter hastalar
•
Dışlama ölçütleri (EANM 2007; AB ürün bilgisi):
–
Gebelik ve emzirme; ibritumomab tiuksetan, itriyum klorür, rituksimab ya da öteki fare proteinlerine aşırı duyarlılık; 18 yaş altı
–
Lenfomanın kemik iliğini >%25 tutması (en geç 3 ay önce ya da son progresyondan sonra alınmış, >2 cm iliak kemik biyopsisiyle), aktif kemik iliğinin >%25'ini kapsayan önceki dış RT, önceki kemik iliği ya da kök hücre nakli
–
Nötrofil <1500/mm³; trombosit tek ajan tedavide <100.000/mm³, indüksiyon kemoterapisinden sonra konsolidasyonda <150.000/mm³; titreye bağlı olarak saptanabilir HAMA (daha önce fare proteini almış hastada HAMA bakılır). Kan sayımı sınırı mutlak değildir ama ağır ve uzun miyelosupresyon riskini artırır; kreatinin ya da bilirubin üst sınırın 2.5 katından yüksekse genellikle tedavi edilmez
–
G-CSF gibi büyüme faktörleri tedaviden 2 hafta önce ve 2 hafta sonra verilmez (hızla bölünen miyeloid hücreler ışınlamaya duyarlıdır)
Tedavi Protokolü
1. Gün:
•
Rituximab 250 mg/m² IV (B hücre havuzunu azaltmak → Y-90 dağılımını optimize etmek)
7-9. Gün (EANM şemasında 8. gün):
•
Rituximab 250 mg/m² IV (tekrar)
•
Ardından Y-90 Ibritumomab IV:
–
PLT ≥150.000 → 14.8 MBq/kg (0.4 mCi/kg) (maksimum 1184 MBq / 32 mCi)
–
PLT 100.000-149.000 → 11.1 MBq/kg (0.3 mCi/kg)
–
PLT <100.000/μL → kontrendike
Şekil 26.14: Y-90 ibritumomab tiuxetan tedavi protokolü ve trombosit sayısına göre aktivite seçimi (şematik).
Bu şekil konuyu anlamana yardımcı oldu mu?
Önceden In-111 Ibritumomab ile Görüntüleme (Artık Zorunlu Değil)
•
Eskiden tedavi öncesi In-111 işaretli ibritumomab ile biyodağılım değerlendirmesi yapılırdı
•
Amaç: Uygun biyodağılım doğrulaması, aşırı kemik iliği tutulumu kontrolü
•
Günümüzde artık zorunlu değil (FDA 2011 güncellemesi)
•
EANM şeması: Rituksimab 250 mg/m² dozunda 1. ve 8. günlerde verilir; 8. gün rituksimabdan sonraki 4 saat içinde Y-90 ibritumomab 10 dakikada IV uygulanır
–
Aktivite trombosit sayısına göre 11 ya da 14 MBq/kg'dır, en fazla 1200 MBq
•
EANM: Tümör dozu ile yanıt arasında ilişki gösterilmemiştir (rutin dozimetri yapılmaz)
•
AB'deki pazarlama ruhsatı 4 Ocak 2024'te sona ermiştir
Yan Etkiler
•
Kemik iliği süpresyonu: En önemli toksisite → gecikmiş ve uzun süreli
•
Nadir: 7-9 hafta (trombositopeni), 5-7 hafta (nötropeni) (FDA ürün bilgisi; EANM: 4-6 hafta)
•
Toparlanma: 3-4 ay
–
Kemik iliği tutulumu >%25 → kontrendike
•
Enfeksiyon riski: İmmunosüpresyon (B hücre deplesyonu + miyelosüpresyon)
•
MDS/AML: Uzun vadede (%2-5)
•
Sitopeniler: Tedavi sonrası haftalık tam kan sayımı takibi gerekli
•
Gebelik, emzirme ve izlem: Kadın ve erkek hasta tedavi süresince ve sonrasında 12 ay etkili korunma kullanır; emzirme bırakılır (FDA etiketi: son dozdan sonra 6 ay). Canlı virüs aşıları 12 ay önerilmez. Erkek hastaya sperm dondurma önerilebilir. Sitopeni ve komplikasyonları (febril nötropeni, kanama) 3 aya kadar izlenir; trombosit işlevini ya da pıhtılaşmayı etkileyen ilaçlardan kaçınılır
•
Radyasyon güvenliği: Saf beta yayıcı olduğu için ayaktan uygulanır, izolasyon gerekmez; ilk 7 günde idrarla atılan aktivite azdır (yaklaşık %3-7). Bir hafta boyunca tuvalette iki kez sifon çekilir, idrar sıçrayan yer kâğıtla silinip atılır, tuvaletten sonra eller yıkanır, erkek oturarak idrar yapar, cinsel ilişkide prezervatif kullanılır, kesikte kan suyla yıkanır (NVNG 2016)
BOARD İPUCU
▸
"Y-90 Ibritumomab'ın crossfire etkisi nedir?"
→ Y-90 beta menzili ~5 mm → antikor bağlanmayan komşu tümör hücrelerini de öldürür → heterojen antijen ekspresyonunda avantaj.
▸
"Doz PLT'ye göre nasıl ayarlanır?"
→ PLT ≥150K → 0.4 mCi/kg, PLT 100-149K → 0.3 mCi/kg, PLT <100K → kontrendike.
▸
"En önemli yan etki?"
→ Gecikmiş miyelosüpresyon (nadir 7-9 hafta).
BOARD İPUCU
▸
"Y-90 ibritumomab tedavisinde dışlama ölçütleri?"
→ Kemik iliği tutulumu >%25, aktif iliğin >%25'ine önceki RT, önceki kök hücre nakli, nötrofil <1500/mm³, trombosit <100.000/mm³ (konsolidasyonda <150.000), fare proteinine aşırı duyarlılık, gebelik ve emzirme.
▸
"Zevalin'den sonra korunma süresi?"
→ Kadın ve erkekte 12 ay.
26.11 Radyosinovektomi (Er-169, Y-90, Re-186)5 soru
Genel İlkeler
•
Eklem içine (intraartiküler) radyonüklid enjeksiyonu → sinovyal dokunun radyasyon ile ablasyonu
–
EANM 2022, sinovyum çıkarılmadığı için 'radyosinovektomi' yerine radyosinoviortez (RSO) terimini önerir. Etki, kolloidin inflamasyonlu sinovyumun yüzeyel makrofajlarınca fagosite edilmesiyle başlar
•
Kronik inflamatuar sinovit tedavisi
•
Cerrahi sinovektomiye alternatif → daha az invaziv
•
Mekanizma: Beta radyasyon → sinovyal hücre nekrozu → fibrozis → inflamasyon azalması
Endikasyonlar
•
Romatoid artrit (medikal tedaviye dirençli sinovit)
•
Hemofilik artropati (tekrarlayan hemartrozlar)
•
Pigmente villonodüler sinovit (PVNS)
•
Osteoartrit (sinovit komponenti belirgin ise)
•
Diğer: Psöriatik artrit, ankilozan spondilit (periferik eklem tutulumu)
Kontrendikasyonlar (EANM 2022)
•
Mutlak: gebelik, emzirme, yerel cilt enfeksiyonu ya da septik artrit, yırtılmış popliteal (Baker) kist, son 6 hafta içinde eklem cerrahisi ya da artroplasti (taze cerrahi skar), kontrolsüz kanama (masif hemartroz dahil; hemofili hastaları hariç)
•
Göreceli: kemik yıkımıyla birlikte ileri eklem instabilitesi, ileri derece kemik yıkımı; 20 yaşın altında yararın olası zarardan ve öteki seçeneklerden açıkça büyük olması gerekir
•
Doğurganlık çağındaki kadın tedaviden sonra en az 4 ay gebelikten kaçınır; emzirme tedaviden önce sonlandırılır (Y-90 kolloidin anne sütüne geçtiği gösterilmiştir)
•
Baker kisti tek başına engel değildir (dizde MR'da %5-19, USG'de %25 sıklıkta görülür); yalnız tedavi anında yırtılmış kist kontrendikasyondur. Sıkı immobilizasyonla kistte aktivite birikmediği gösterilmiştir; radyosinoviortez var olan kistin hacmini de küçültebilir
Radyonüklid Seçimi (Eklem Büyüklüğüne Göre)
| Eklem Boyutu | Radyonüklid | T½ | Beta Menzili | Örnek Eklemler |
|---|---|---|---|---|
| Büyük | Y-90 silikat/sitrat | 64.1 saat | Maks 11 mm | Diz |
| Orta | Re-186 sülfür | 3.7 gün | Maks 3.6 mm | Omuz, kalça, dirsek, el bileği, ayak bileği |
| Küçük | Er-169 sitrat | 9.4 gün | Maks 1 mm | MKF, MTP, PIF eklemler |
•
Önerilen aktiviteler (EANM 2022; eklem içine birlikte verilen triamsinolon asetonid dozuyla):
–
Y-90 sitrat: diz 185-222 MBq (5-6 mCi) + 40 mg; Y-90 yalnız diz için kullanılır
–
Re-186 sülfür: kalça ve omuz 74-148 MBq (2-4 mCi), dirsek 74-111 MBq (2-3 mCi), el bileği 37-74 MBq (1-2 mCi), ayak bileği ve subtalar eklem 74 MBq (2 mCi)
–
Er-169 sitrat: MKF 20-40 MBq (0.5-1.1 mCi), PİF 10-20 MBq (0.3-0.5 mCi), DİF 10-15 MBq (0.3-0.4 mCi), MTF 30-40 MBq (0.8-1.1 mCi), başparmak karpometakarpal eklemi 20-80 MBq (0.5-2.2 mCi)
–
Glukokortikoid, enjeksiyon ile etkinin başlaması arasındaki gecikmeyi kapatır, radyasyon sinoviti ve eklem dışı kaçak riskini azaltır
Uygulama Tekniği
•
Floroskopi veya USG rehberliğinde intraartiküler enjeksiyon
•
EANM: Eklem dışına kaçağı azaltmak için partikül boyutu en az 5-10 µm olmalıdır; işlemden önce eklem grafisi istenir
•
EANM: Tedavi edilen eklem 48 saat boyunca kesinlikle hareketsiz tutulur; kolloid partiküller sinoviyositler tarafından fagosite edilir
•
Sinovyumun ~100 Gy absorbe etmesi cerrahi sinovektomiye benzer bir etki oluşturabilir
•
Enjeksiyon sonrası: Eklem immobilizasyonu 48-72 saat (radyonüklidin eklem dışına sızmasını önlemek)
–
EANM 2022: Eklem yaklaşık 48 saat sert bir ateliyle hareketsiz tutulur; yatak istirahati gerekmez. Alt ekstremitenin büyük ve orta eklemlerinde (kalça, diz, ayak bileği), özellikle tromboemboli riski olan hastada ya da iki komşu eklem birlikte tedavi edildiğinde tromboproflaksi gerekebilir. İmmobilizasyon sağlanamıyorsa hastaneye yatırarak tedavi düşünülür
•
Tedavi öncesi: Eklem efüzyonu varsa → aspirasyon yapılır
•
Tedavi öncesi değerlendirme (EANM 2022): Amaç sinoviti doğrulamak ve kontrendikasyonu dışlamaktır. Tedavi edilecek eklemin en çok 4-6 aylık iki yönlü grafisi ya da BT'si bulunur (kırık, kemik tümörü, serbest cisim, ileri kemik yıkımını dışlamak için); hemofilide daha eski görüntü kabul edilebilir
–
Dizde Baker kistinin yırtılması USG ile dışlanır. Seçilmiş hastada artrosintigrafi yapılabilir: eklem içine Tc-99m nanokolloid verilir, hareketten sonra popliteal yumuşak dokuya kaçak görülürse kist yırtık kabul edilir ve tedavi kesinlikle yapılmaz
–
Çok fazlı kemik sintigrafisi yalnız çok eklemli hastalık kuşkusunda ya da sinovitin başka kanıtı yoksa yapılır (özellikle çocukta gereksiz ışınlamadan kaçınılır)
–
Dizde Y-90 ile kullanılan kontrast madde EDTA içermemelidir (EDTA kolloid bağını çözer); bu nedenle diz çoğunlukla kontrastsız tedavi edilir. Er-169'da da eklem içine verilen kontrast en az tutulur
•
Tedavi sonrası: Dağılım Bremsstrahlung (Y-90) ya da gama (Re-186) görüntülemesiyle kontrol edilir; Er-169 neredeyse saf β⁻ yayıcı olduğu için görüntülenmesi pratik değildir
–
EANM 2022: Re-186 (gama) ve Y-90 (Bremsstrahlung; Y-90'da PET/BT de) dağılımı enjeksiyondan hemen sonra görüntülenir; böylece eklem dışına (yanlış yere) yapılan enjeksiyon da dışlanır. 48. saatte alınan görüntü tedavi edilen eklemden lenfatik drenajı göstermeye yardımcı olabilir
Etkinlik ve Sonuçlar
•
Başarı oranı: %60-80 (ağrı ve şişlikte azalma)
•
Diz: Y-90 ile 6. ayda %80-81, 12. ayda %76-87 ağrı ya da klinik iyileşme bildirilmiştir; çok merkezli bir karşılaştırmada ağrı azalması 3., 6. ve 12. ayda radyosinoviortezde %86, %72, %46, eklem içi glukokortikoidde %67, %46, %21 bulunmuştur (EANM 2022)
•
Eklem büyüklüğüne göre başarı farkı tutarlı değildir: RA'da 577 eklemlik bir seride iyi ya da çok iyi yanıt diz %57, omuz %63, el bileği %60, ayak bileği %64, MKF %55, PİF %54; OA'da 12. ayda küçük, orta ve büyük eklemde %89, %86, %79. Başarıyı daha çok eklem hasarının derecesi belirler (Steinbrocker evre I ve II'de %73 ve %64, evre III-IV'te %52); RA'da OA'dan daha iyidir (EANM 2022)
•
Tekrar tedavi: 6-12 ay sonra uygulanabilir (yetersiz yanıtta)
–
EANM 2022: Tekrar en erken 6 ay sonra yapılır; görsel analog ölçekte ağrı en az %50 azalmamışsa yanıt yetersiz sayılır. Yıllık birikimli aktivite sınırı aşılmaz (Almanya'da Y-90 ve Re-186 için 444 MBq, Er-169 için 300 MBq)
•
Hemofilide (EANM 2022): Hemartropati gelişmeden, kronik sinovitte birinci basamak tedavi olarak erken uygulanır (6 ay yoğun faktör tedavisine karşın süren sinovit ya da yılda 3 eklem içi kanama). Kanama sıklığı, ağrı, eklem işlevi ve sinovyum kalınlığında %70-90 yarar bildirilmiştir. İşlem sırasında hematoloğun planıyla yeterli faktör düzeyi sağlanır ve yoğun faktör replasmanı en az 3 ay sürdürülür; sinovit sürerse üç kez tekrarlanabilir, sonra cerrahi önerilir
–
Çocukta: diz için ergenlik öncesinde Re-186 50-100 MBq, ergenlikte Y-90 150-185 MBq; ayak bileği Re-186 40-75 MBq; dirsek Re-186 30-60 MBq. Alt yaş sınırı konusunda uzlaşı yoktur (1 ya da 2 yaş önerilmiştir)
Yan Etkiler ve Komplikasyonlar
•
Geçici artrit (flare): İlk 24-48 saat → ağrı ve şişlikte geçici artış
–
Radyasyon sinoviti yüksek enerjili ajanda (Y-90) daha sıktır; büyük eklemde enjeksiyonla birlikte az miktarda glukokortikoid verilir (EANM 2022)
•
Radyasyon nekrozu: Nadir → eklem dışına sızma durumunda cilt nekrozu
–
Re-186'ya bağlı beta yanıkları daha sınırlıdır, genellikle 3-4 haftada kendiliğinden iyileşir, ağır olguda hiperbarik oksijen yararlıdır; Er-169 yanıkları yalnız konservatif tedavi gerektirir (EANM 2022)
•
Eklem dışı sızma: İmmobilizasyon ile önlenir → lenfatik yolla bölgesel lenf nodlarına geçiş
•
Enfeksiyon: Steril teknik ile önlenir (nadir)
•
Radyasyon güvenliği (EANM 2022): Beta yayıcılar kısa menzilleri nedeniyle yüksek yüzey dozu verir; personelde yüzey kişisel doz eşdeğeri Hp(0.07) önemlidir ve beta yayıcılarla parmak yüzük dozimetresi kullanılabilir. Kontaminasyon izlemi, radyonüklid depolama ve atık yönetimi ile hastaya taburcu bilgisi zorunludur
–
Eklem dışı kaçak: Re-186'da ortalama %2.5-3.9, Er-169'da %0.11 ± 0.3; Er-169'da tüm vücut dozu 30 MBq başına 1 mGy'nin altındadır. Kaçan partiküller bölgesel lenf nodlarında ve karaciğerde birikir; lenf nodu dozu kaçağın derecesine göre deterministik düzeye çıkabilir
–
Ciddi istenmeyen olay sıklığı yaklaşık 4.5/100.000 tedavi edilen eklemdir (1990-2019, yaklaşık 1.5 milyon eklem); radyosinoviortez sonrası kanser riskinde artış bildirilmemiştir
•
Kromozom hasarı: Teorik risk → klinik önemi belirsiz
İntrakaviter Radyonüklid Tedavi: Kistik Kraniofarenjiom
•
Stereotaktik yolla (ya da Ommaya rezervuarından) kist içine beta yayıcı kolloid verilir: P-32 krom fosfat ya da Y-90 silikat. Kist duvarının iç yüzeyine hedeflenen birikimli doz serilerde 200-300 Gy'dir (bir seride beş yarı ömür boyunca 189-250 Gy, ortalama 224 Gy)
•
Etki kist duvarında fibrozla olur; kist hacmi aylar içinde küçülür. Y-90 betasının yumuşak dokuda ortalama menzili ~3.6 mm (en çok 11 mm) olduğundan solid bileşen etkilenmez → en iyi sonuç tek kistli tümörde alınır
•
Meta-analiz (8 çalışma, 285 hasta; 2026): tam kist küçülmesi %25.6, kısmi küçülme %53.3, kist büyümesi %12.9; nörolojik komplikasyon %4.9; 5 yıllık genel sağkalım %92.3. Başlıca riskler görme ve endokrin işlev bozulmasıdır; tedavi öncesinde optik atrofi varsa görme kaybı geri dönmez
BOARD İPUCU
▸
"Diz eklemi için hangi radyonüklid?"
→ Y-90 (büyük eklem, uzun beta menzili).
▸
"Parmak eklemi için?"
→ Er-169 (küçük eklem, kısa beta menzili).
▸
"Neden eklem immobilize edilir?"
→ Radyonüklidin eklem dışına sızmasını önlemek → cilt nekrozu ve lenfatik yayılım riski azalır.
BOARD İPUCU
▸
"Radyosinovektomide mutlak kontrendikasyonlar?"
→ Gebelik, emzirme, yerel cilt enfeksiyonu ya da septik artrit, yırtılmış Baker kisti, son 6 haftada eklem cerrahisi, kontrolsüz kanama (hemofili hariç).
▸
"Yırtılmamış Baker kisti radyosinovektomiye engel mi?"
→ Hayır; yalnız tedavi anında yırtılmış kist kontrendikasyondur.
▸
"Dizde Y-90 aktivitesi?"
→ 185-222 MBq (5-6 mCi), 40 mg triamsinolon asetonid ile.
26.12 Tedavi Dozimetrisi ve Hasta Yönetimi10 soru
Dozimetrik Büyüklükler (Tedaviye Özgü)
•
Absorbe doz (Gy): Birim kütle başına absorbe edilen enerji (J/kg)
•
Tümör absorbe dozu: Tedavi etkinliğini belirler → yeterli doz = tümör kontrolü
•
Kritik organ dozu: Toksisite sınırını belirler → kemik iliği, böbrek, akciğer
•
Kümülatif doz: Tekrarlayan tedavilerde toplam doz takibi → geç yan etkiler (MDS/AML, böbrek yetmezliği)
MIRD Formalizmi (Tedavi Dozimetrisi)
•
MIRD (Medical Internal Radiation Dosimetry):
D(hedef) = Σ Ã(kaynak) × S(hedef ← kaynak)
•
D: Hedef organa absorbe doz (Gy)
•
à (Kümülatif aktivite): Kaynak organdaki toplam bozunma sayısı (Bq·s)
–
Zaman-aktivite eğrisinin altındaki alan
–
Biyolojik yarı ömür ve fiziksel yarı ömürden hesaplanır
•
S değeri: Kaynak organdan hedef organa birim kümülatif aktivite başına absorbe doz (Gy/Bq·s)
–
Radyonüklidin emisyon özelliklerine ve organ geometrisine bağlı
–
MIRD tablolarından veya OLINDA/EXM yazılımından elde edilir
•
Hastaya özgü üç boyutlu (voksel düzeyinde) dozimetri: Doz-nokta kerneli ya da voksel S değeri konvolüsyonuyla veya doğrudan Monte Carlo yöntemiyle yapılır (en doğrusu Monte Carlo'dur, doku heterojenliğini hesaba katar); organ düzeyinde MIRD yalnızca ortalama organ dozunu verir
NEDEN ÖNEMLİ? · Doz heterojenliği
•
Nedir: Organın ya da tümörün "ortalama soğurulmuş dozu", aktivite doku içinde düzgün dağıldığında anlamlıdır. Aktivite mikroskobik düzeyde düzensizse ve parçacık menzili kısaysa dokunun bir kısmı ortalamadan çok yüksek, bir kısmı çok düşük doz alır.
•
Sayılarla: Böbrekte radyopeptitler korteks içinde düzensiz birikir: Lu-177 ve In-111 ile hesaplanan doz dağılımı bu düzensizliği izler, ortalama böbrek dozundan çok düşük ve çok yüksek doz alan hacimler oluşur; menzili uzun Y-90'da dağılım düzleşir. Y-90 mikrosferleri tümör kenarında kümelenir: açıklanmış karaciğerlerde tümör dozu 100 Gy ile 3000 Gy'in üstü arasında değişmiş, tümörden uzak normal parankimde belirgin radyasyon etkisi görülmemiştir.
•
Klinikte neden önemli: Dış ışın tedavisinden gelen ortalama doza dayalı sınırlar (ör. böbrekte BED) Lu-177 ve Auger yayıcılar için büyük olasılıkla doğrudan geçerli değildir; voksel düzeyinde dozimetri ve doz-hacim histogramı bu yüzden önem kazanır.
•
Sınavda: "Lu-177 tedavisinde ortalama böbrek dozu toksisiteyi neden tam yansıtmayabilir?" → Kısa menzilli betada doz korteksteki düzensiz aktiviteyi izler; ortalama, yüksek ve düşük doz alan hacimleri gizler.
•
Kaynak: Konijnenberg ve ark., J Nucl Med 2007; Kennedy ve ark., Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004.
Rezidans Zamanı (Residence Time)
τ = Ã / A₀
•
τ: Rezidans zamanı (saat)
•
Ã: Kümülatif aktivite
•
A₀: Başlangıç aktivitesi
•
Seri görüntüleme ile zaman-aktivite eğrisi oluşturulur → eğri altı alan = Ã
Şekil 26.15: Zaman-aktivite eğrisi: kümülatif aktivite (Ã) eğri altı alan, rezidans zamanı τ = Ã/A₀ (şematik).
Bu şekil konuyu anlamana yardımcı oldu mu?
Tedaviye Özgü Dozimetri Uygulamaları
I-131 Tiroid Kanseri Dozimetrisi:
•
Kemik iliği dozimetrisi: Kan örneklemesi + tüm vücut sayımı → kemik iliğine ≤200 cGy (2 Gy)
•
Akciğer dozimetrisi: Yaygın akciğer metastazlarında → 48 saatte retansiyon ≤80 mCi (3 GBq)
•
Lezyon bazlı dozimetri: Tümöre ≥8000 cGy (80 Gy) hedeflenir
•
Maksimum tolere edilebilir aktivite (MTA): Kemik iliği ve akciğer limitlerine göre belirlenir
Lu-177 DOTATATE Dozimetrisi:
•
Böbrek dozimetrisi: Kümülatif böbrek dozu ≤23 Gy (BED ≤40 Gy)
•
Kemik iliği dozimetrisi: Kümülatif ≤2 Gy
•
Seri SPECT/CT görüntüleme (24, 96, 168 saat) → zaman-aktivite eğrisi
Y-90 Mikrosfer Dozimetrisi:
•
Partisyon modeli → tümör, normal karaciğer, akciğer ayrı ayrı hesaplanır
•
Normal karaciğer dozu: ≤70 Gy (sağlam karaciğer), ≤40 Gy (sirotik karaciğer)
•
Akciğer dozu: Tek seansta ≤30 Gy, kümülatif ≤50 Gy
BOARD İPUCU
▸
"I-131 tedavisinde kemik iliği doz limiti?"
→ ≤200 cGy (2 Gy).
▸
"Akciğer retansiyon limiti?"
→ 48 saatte ≤80 mCi.
▸
"Lu-177 DOTATATE'de böbrek doz limiti?"
→ Kümülatif ≤23 Gy.
▸
"Y-90 radyoembolizasyonda sirotik karaciğer doz limiti?"
→ ≤40 Gy (sağlam karaciğerde ≤70 Gy).
Teranostik ve Düzenleyici Çerçeve (EANM)
•
Teranostik: Hedefin tedaviden önce görüntülenmesi ya da ölçülmesi ve aynı hedefe yönelik tedavi; klinikte öne çıkan çift Ga-68 / Lu-177'dir
•
İdeal hedef: Hastalığa ya da tümör mikroçevresine özgü olmalı, dolaşımdan ulaşılabilmeli ve zaman içinde ve metastazlar arasında kararlı biçimde eksprese edilmelidir
•
Kişiye özgü dozimetrinin en güçlü kanıtı karaciğer radyoembolizasyonundadır
•
2013/59/Euratom BSS Direktifi: Hedef hacimler kişiye göre planlanmalı, uygulama doğrulanmalı, hedef dışındaki dokuların dozu olabildiğince düşük tutulmalıdır
•
Standartlaştırılmış tedavi, EMA ya da CE onaylı ürünün kullanma talimatına veya kılavuza uygun uygulamadır; araştırma kapsamındaki ve endikasyon dışı kullanımlar standartlaştırılmamış kabul edilir (tıbbi fizik uzmanı süreçte yakından yer almalıdır)
EANM Optimizasyon Düzeyleri:
| Düzey | Reçeteleme | Dozimetri | Kullanım |
|---|---|---|---|
| L1 | Aktivite temelli | Kohort ortalamalı | Standart tedaviler için asgari; net aktivite amaçlananın ±%10 içinde |
| L2 | Aktivite temelli | Hastaya özgü (risk organları ± tedavi bölgesi) | Standartlaştırılmamış tedaviler için asgari; belirsizlik ~%20 |
| L3 | Absorbe doz hedefli | Hastaya özgü + doğrulama | Yeni yöntemler ve doz-etki araştırmaları |
Hasta Yönetimi – Radyasyon Güvenliği
I-131 Tedavi Sonrası Taburculuk Kriterleri:
•
NRC (ABD) kuralı: 1 m'de doz hızı <7 mR/saat (0,07 mSv/saat) VEYA rezidüel aktivite <33 mCi (1.2 GBq) → taburcu edilebilir
Hesaplayıcıda dene: I-131 taburculuk →
–
Alternatif: Hasta-spesifik dozimetri ile herhangi bir bireye toplam doz ≤500 mrem (5 mSv) olacağı gösterilirse → daha yüksek aktivitede bile taburcu edilebilir
•
Pratik uygulama: Çoğu merkez 30-200 mCi dozlarda ayaktan tedavi uygular
Taburculuk Sonrası Hasta Talimatları:
•
Mesafe: Aile bireylerinden ≥1-2 metre mesafe (özellikle ilk 2-5 gün)
•
Süre: Yakın temas süresini minimize et
•
Uyku: Ayrı yatak (en az 6-11 gün, doza bağlı)
•
Çocuklar ve gebeler: Yakın temastan kaçınma (en az 1-3 hafta)
•
Tuvalet hijyeni: Çift sifon, oturarak idrar yapma (erkekler), el yıkama
•
Kişisel eşyalar: Ayrı çatal-bıçak, havlu kullanımı
•
İş/okul: Doza bağlı olarak 1-7 gün izin
•
Emzirme: I-131 tedavisi sonrası kesinlikle kesilmeli (o çocuk için kalıcı olarak)
•
Gebelik: Tedavi sonrası 6-12 ay gebelikten kaçınılmalı
Diğer Radyonüklid Tedavilerde Güvenlik:
•
Lu-177 DOTATATE/PSMA: Genellikle ayaktan tedavi → idrar ile atılım (ilk 24 saat en yoğun)
–
Lu-177 DOTATATE (AB ürün bilgisi): Her uygulamadan sonra 7 gün başkalarıyla yakın teması (1 m'den az) sınırlar; çocuk ve gebelerle yakın teması 7 gün boyunca günde 15 dakikanın altında tutar; 7 gün ayrı yatak odasında, çocuk ve gebelerden 15 gün ayrı odada uyur. Kadın son dozdan sonra 7 ay, erkek 4 ay etkili korunma kullanır (2026 rehberi: kadında 4-7 ay); emzirme bırakılır (FDA: son dozdan sonra 2.5 ay)
•
Ra-223: Alfa emiter → dış radyasyon riski minimal → özel izolasyon gerekmez
•
Y-90 mikrosfer: Saf beta emiter → dış radyasyon riski minimal → Bremsstrahlung düşük
•
Y-90 Ibritumomab: Saf beta → dış radyasyon riski minimal → ayaktan tedavi
•
Sr-89 klorür: Saf beta yayıcı olduğu için ayaktan uygulanır ve izolasyon gerekmez; ilk günlerde idrar radyoaktif olduğundan tuvalet hijyenine dikkat edilir
Radyoaktif Kontaminasyon Yönetimi
•
Vücut sıvıları: İdrar, ter, tükürük → radyoaktif olabilir (özellikle I-131)
•
Kusma: I-131 tedavisi sonrası ilk 24 saatte → kontaminasyon riski yüksek
•
Ölüm durumunda: Radyoaktif hasta ölürse → radyasyon güvenliği uzmanı bilgilendirilmeli → otopsi ve defin prosedürleri
•
Havalimanı güvenliği: I-131 tedavisi sonrası 2-3 ay radyasyon dedektörlerini tetikleyebilir → hasta bilgilendirme kartı verilmeli
Tedavi Yanıt Değerlendirmesi
I-131 Tiroid Kanseri:
•
Tiroglobulin (Tg): Tümör belirteci → tedavi sonrası düşmeli
–
Stimüle Tg <1 ng/mL → mükemmel yanıt
–
ATA 2025'e göre yanıt (eşikler 2015 ile aynı): Mükemmel (baskılı Tg <0.2 ya da stimüle Tg <1 ng/mL ve görüntüleme negatif); belirsiz (baskılı 0.2-1, stimüle 1-10); biyokimyasal olarak tam olmayan (baskılı >1, stimüle >10 ya da yükselen anti-Tg); yapısal olarak tam olmayan
–
Anti-Tg antikoru pozitif ise → Tg güvenilmez → antikor trendi takip edilir
•
Tekrarlanan ablasyona karşın tiroid lojunda hafif tutulum sürse bile Tg saptanamıyor ve anti-Tg negatifse ek RAI gerekmez; hasta izlenir
•
Tanısal tüm vücut taraması: Düşük ve düşük-orta riskli, yanıtı mükemmel hastada izlemde rutin gerekmez; orta-yüksek ve yüksek riskte nüks kuşkusunda I-123 ya da düşük aktiviteli I-131 ile yapılabilir (ATA 2025)
•
Şüpheli servikal lenf nodunda USG eşliğinde İİAB yapılır ve aspirat yıkama sıvısında Tg ölçülür; bu ölçüm serumdaki anti-Tg'den büyük ölçüde etkilenmez
•
Boyun USG: 6-12 ayda bir
•
FDG PET/CT: Tg yüksek + I-131 tarama negatif (TENIS sendromu)
–
TENIS nedenleri: Yetersiz TSH stimülasyonu, yakın zamanda iyot yükü (kontrast), küçük hacimli hastalık, dediferansiye tümör (Tg üretir ama iyot tutmaz); ilk basamak boyun USG'sidir
–
Odak bulunamazsa seçilmiş hastalarda ampirik I-131 (3.7-7.4 GBq) düşünülebilir (ATA 2025: yapısal hastalık yokken uyarılmış Tg hormon kesilmesiyle <10, rhTSH ile <5 ng/mL ise ek tedavi olmadan izlenir); tedavi sonrası taramada olguların bir bölümünde odak görülür, ancak kür nadirdir. Tarama negatifse hastalık RAI'ye dirençli kabul edilir
Lu-177 DOTATATE:
•
Ga-68 DOTATATE PET/CT: Her 2 siklus sonrası veya tedavi bitiminde
•
Kromogranin A: Biyokimyasal belirteç
•
RECIST/mRECIST kriterleri
–
EANM/IAEA/SNMMI 2026: Çoğu hastada yanıt son siklustan sonraki ilk değerlendirmede görülür, tümörün en küçük hâline 3-6 ayda ulaşılır; küçük bir grupta 6-12. aylarda ek yanıt olur. Klinik değerlendirme tedavi sırasında ve tedaviden 3, 6 ve 12 ay sonra, özellikle belirti kontrolü ve yaşam kalitesi yönünden yapılır
Lu-177 PSMA:
•
PSA: Her siklus öncesi → ≥%50 düşüş = yanıt
•
PSMA PET/CT: Tedavi sonrası değerlendirme
•
RECIST/PCWG3 kriterleri
Ra-223:
•
ALP (alkalen fosfataz): Kemik metastaz aktivitesinin belirteci → düşüş = yanıt
•
PSA: Değişken (tek başına güvenilir değil)
•
Kemik sintigrafisi: Flare fenomeni nedeniyle erken dönemde yanıltıcı olabilir
BOARD İPUCU
▸
"TENIS sendromu nedir?"
→ Tiroglobulin Elevated, Negative Iodine Scan → Tg yüksek + I-131 tarama negatif → FDG PET/CT endike (dediferansiasyon düşündürür).
▸
"Ra-223 tedavisinde yanıt belirteci?"
→ ALP (alkalen fosfataz) düşüşü.
▸
"Lu-177 DOTATATE'de yanıt değerlendirmesi?"
→ Ga-68 DOTATATE PET/CT + kromogranin A.
Board İçin Kritik Noktalar
I-131 Hipertiroidizm Tedavisi
•
Graves'te sabit doz: 10-15 mCi, TMNG'de: 15-30 mCi
•
Hesaplanmış doz formülü: 3 parametre → hedef doz (µCi/g), bez ağırlığı (g), 24 saat RAIU (%)
•
Antitiroid ilaçlar: Metimazol 2-5 gün, PTU sabit aktivitede 2-8 hafta (dozimetrik yaklaşımda 4-7 gün) önce kesilir (radyoprotektif etki)
•
Graves oftalmopatisi: Hafif aktif → steroid profilaksisi ile I-131 verilebilir; orta-şiddetli aktif → I-131'den kaçınılmalı
•
En önemli risk faktörü (oftalmopatiyi kötüleştiren): Sigara
•
En sık sonuç: Hipotiroidizm (%50-80)
•
Toksik adenomda çevre doku korunur → süprese doku iyot tutmaz
•
Çocuk Graves'inde RAI: <5 yaşta kaçınılır; 5-10 yaşta aktivite <10 mCi ise kabul edilebilir (ATA 2016)
I-131 Tiroid Kanseri Tedavisi
•
TSH stimülasyonu: THW → TSH >30 mIU/L veya rhTSH (Thyrogen) 0.9 mg IM × 2 gün
•
Stunning etkisi: Diagnostik I-131 (>3 mCi) → NIS ekspresyonunu azaltır → I-123 kullan veya düşük doz I-131 (≤3 mCi)
•
Düşük risk ablasyon: 30 mCi, yüksek risk: 100-200 mCi
•
Post-terapi WBS: Tedaviden 5-7 gün sonra → diagnostik taramadan daha sensitif
•
En sık yan etki: Sialadenitis; en ciddi geç komplikasyon: Sekonder malignite (AML) → kümülatif >600 mCi
•
Flip-flop fenomeni: I-131 tutulumu ↓, FDG tutulumu ↑ → dediferansiasyon
•
TENIS sendromu: Tg yüksek + I-131 tarama negatif → FDG PET/CT endike
•
RAI-refrakter: Tirozin kinaz inhibitörleri (lenvatinib, sorafenib)
•
ATA 2015 mükemmel yanıt: Baskılı Tg <0.2 veya stimüle Tg <1 ng/mL + görüntüleme negatif
•
AJCC 8 DTK evrelemesinde yaş eşiği 55: <55 yaşta yalnız evre I (M0) veya II (M1)
I-131 MIBG Tedavisi
•
Tiroid blokajı zorunlu (SSKI/potasyum iyodür)
•
MIBG tutulumunu azaltan ilaçlar: Trisiklik antidepresanlar, labetalol, rezerpin, sempatomimetikler
•
Nöroblastomda MIBG pozitifliği: %90-95
•
En önemli doz sınırlayıcı toksisite: Kemik iliği süpresyonu
Lu-177 DOTATATE (PRRT)
•
NETTER-1: İlerlemiş midgut NET → PFS'de belirgin üstünlük
•
Protokol: 7.4 GBq × 4 siklus, 8 hafta arayla
•
Böbrek koruması: Lizin + arginin amino asit infüzyonu → reabsorpsiyonu %40-50 azaltır
•
Hasta seçimi: Ga-68 DOTATATE PET/CT pozitif, iyi diferansiye (Grade 1-2)
•
Böbrek doz limiti: Kümülatif ≤23 Gy
Lu-177 PSMA
•
VISION: mCRPC'de OS 4 ay avantaj (15.3 vs 11.3 ay, HR 0.62)
•
PSMAfore: Taksan öncesi mCRPC'de rPFS 12.0 vs 5.6 ay
•
Protokol: 7.4 GBq × 6 siklus, 6 hafta arayla
•
Hasta seçimi: PSMA PET/CT pozitif → PSMA-negatif lezyon = kötü prognoz
•
En sık yan etkiler: Yorgunluk, kserostomi, bulantı; en sık ciddi (Grade ≥3) toksisite: Kemik iliği süpresyonu
Ra-223 Diklorür
•
ALSYMPCA: Kemik metastazlı mCRPC'de OS 3.6 ay avantaj (14.9 vs 11.3 ay)
•
Alfa emiter → menzil 100 µm → sadece kemik yüzeyinde etkili
•
Protokol: 55 kBq/kg × 6 siklus, 4 hafta arayla
•
Kontrendikasyonlar: Visseral metastaz, abirateron kombinasyonu (ERA-223 → fraktür riski)
•
Yanıt belirteci: ALP düşüşü
Y-90 Radyoembolizasyon
•
Tc-99m MAA şant çalışması zorunlu → hepatopulmoner şant >%20 → kontrendike
•
Şant <%10 → tam doz; %10-15 → %20 azalt; %15-20 → %40 azalt
•
Cam mikrosfer: Yüksek spesifik aktivite (2500 Bq), az mikrosfer, az emboli
•
Reçine mikrosfer: Düşük spesifik aktivite (50 Bq), çok mikrosfer, fazla emboli
•
Portal ven trombozunda TACE kontrendike → Y-90 verilebilir (avantaj)
•
Akciğer doz limiti: Tek seansta ≤30 Gy, kümülatif ≤50 Gy
•
Normal karaciğer doz limiti: Sağlam ≤70 Gy, sirotik ≤40 Gy
Sr-89 vs Sm-153
•
Sr-89: Saf beta, T½ 50.5 gün, Ca analoğu, görüntüleme yapılamaz, yanıt 2-4 hafta
•
Sm-153: Beta + gama (103 keV), T½ 46.3 saat, fosfonat, görüntüleme yapılabilir, yanıt 1 hafta
•
Sr-89'da miyelosüpresyon daha belirgin (uzun T½)
•
Kemik sintigrafisinde tutulum göstermeyen saf litik lezyonlar (ör. multipl miyelom) yanıt vermez; dokuda en kısa beta menzili Sm-153 (~0.6 mm)
Y-90 Ibritumomab (Zevalin)
•
Anti-CD20 + Y-90 → B hücreli NHL
•
Crossfire etkisi: Beta menzili ~5 mm → komşu hücreleri de öldürür
•
Doz: PLT ≥150K → 0.4 mCi/kg; PLT 100-149K → 0.3 mCi/kg; PLT <100K → kontrendike
•
En önemli toksisite: Gecikmiş miyelosüpresyon (nadir 7-9 hafta)
Radyosinovektomi
•
Büyük eklem (diz): Y-90 (menzil 11 mm)
•
Orta eklem (omuz, kalça): Re-186 (menzil 3.6 mm)
•
Küçük eklem (parmak): Er-169 (menzil 1 mm)
•
Enjeksiyon sonrası 48-72 saat immobilizasyon → eklem dışı sızma önlenir
Tedavi Dozimetrisi
•
MIRD formülü: D = Ã × S
•
I-131 kemik iliği limiti: ≤200 cGy (2 Gy)
•
I-131 akciğer retansiyonu: 48 saatte ≤80 mCi
•
Lu-177 DOTATATE böbrek limiti: ≤23 Gy
•
Y-90 sirotik karaciğer limiti: ≤40 Gy
Hasta Yönetimi ve Taburculuk
•
NRC taburculuk: 1 metreden <7 mR/saat VEYA rezidüel aktivite <33 mCi
•
I-131 sonrası gebelikten kaçınma: 6-12 ay
•
I-131 sonrası emzirme: Kesinlikle kesilmeli (o çocuk için kalıcı)
•
Ra-223, Y-90, Lu-177: Dış radyasyon riski minimal → özel izolasyon gerekmez
EANM Rehberinden Ek Notlar:
•
Benign tiroid: Tiamazol 2-5 gün, PTU 2-8 hafta (dozimetrik yaklaşımda 4-7 gün) önce kes; iyotlu kontrast sonrası 6-8 hafta bekle; adenom 300-400 Gy, TMNG >150 Gy
•
Ra-223: Sonraki dozlarda ANC ≥1.0 ve PLT ≥50×10⁹/L; atılım esas olarak fekal
•
Sr-89: Standart 150 MBq; GFR <30 mL/dk → uygulanmaz; kalsiyum 2 hafta önce kesilir
•
Y-90 RE: HCC'de cam ≥205 Gy, reçine ≥120 Gy tümör dozu; Ho-166 scout ~250 MBq, tümör ≥60 Gy
•
Lu-177 PSMA: En yüksek doz lakrimal/tükürük bezleri ve böbrek; Ac-225 PSMA: 100 kBq/kg, kserostomi
•
EANM optimizasyon düzeyleri: L1 (kohort) – L2 (hastaya özgü dozimetri) – L3 (absorbe doz hedefli reçete)
Bu bölümün konusundaki güncel kılavuzlar
Bölümde anlatılan işlemlerle ilgili en son kılavuz ve uzlaşı metinleri (EANM resmî dizini ve birincil kaynaklar, Kasım 2026). Kitap metninin bu sürümlerle karşılaştırılması sürüyor; ayrıntı için kılavuzun kendisine başvur.
- 2026Joint EANM, IAEA, and SNMMI practical guidance on somatostatin receptor-targeted radionuclide therapy of neuroendocrine tumours (yeni sekmede açılır)
- 20252025 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Differentiated Thyroid Cancer (yeni sekmede açılır)
- 2023The EANM guideline on radioiodine therapy of benign thyroid disease (yeni sekmede açılır)
- 2023Joint EANM/SNMMI procedure guideline for the use of 177Lu-labeled PSMA-targeted radioligand-therapy (177Lu-PSMA-RLT) (yeni sekmede açılır)
- 2023SNMMI Procedure Standard/EANM Practice Guideline for Palliative Nuclear Medicine Therapies of Bone Metastases (yeni sekmede açılır)
- 2022Joint SNMMI/EANM practice guideline for Nuclear Medicine Evaluation and Therapy of Differentiated Thyroid Cancer: Abbreviated Version (yeni sekmede açılır)
- 2022EANM dosimetry committee recommendations for dosimetry of 177Lu-labelled somatostatin-receptor- and PSMA-targeting ligands (yeni sekmede açılır)
- 2022EANM procedure guideline for the treatment of liver cancer and liver metastases with intra-arterial radioactive compounds (yeni sekmede açılır)
- 2022Joint EANM/SNMMI/IAEA enabling guide: how to set up a theranostics centre (yeni sekmede açılır)
- 2021EANM dosimetry committee series on standard operational procedures: a unified methodology for 99mTc-MAA pre- and 90Y peri-therapy dosimetry in liver radioembolization with 90Y microspheres (yeni sekmede açılır)
- 2021The EANM guideline for radiosynoviorthesis (yeni sekmede açılır)
- 2020EANM Dosimetry Committee series on standard operational procedures for internal dosimetry : Dosimetry for 131I-mIBG treatment of neuroendocrine tumours (yeni sekmede açılır)
- 2017EANM guideline for radionuclide therapy with radium-223 of metastatic castration-resistant prostate cancer (yeni sekmede açılır)
- 2008EANM procedure guidelines for 131I-meta-iodobenzylguanidine (131I-mIBG) therapy (yeni sekmede açılır)
- 2007EANM procedure guideline for radio-immunotherapy for B-cell lymphoma with 90Y-radiolabelled ibritumomab tiuxetan (Zevalin) (yeni sekmede açılır)
Bölümü bitirdin mi?
Bu bölümde 31 soru var. Konuyu pekiştirmek için şimdi çöz.
Yana kaydırarak da bölüm değiştirebilirsin